以重度肺动脉高压为主要表现的原发性干燥综合征合并妊娠1例

谢 静 魏 华

江苏省苏北人民医院风湿免疫科，江苏省扬州市 225000

干燥综合征是一种常见的自身免疫性疾病，好发于40～50岁女性，主要累及外分泌腺体，可分为原发性和继发性，后者可继发于其他结缔组织病，合并妊娠的干燥综合征患者发生不良妊娠结局的风险明显升高[1]。肺动脉高压是指各种原因导致的肺血管阻力增高，是结缔组织病的常见并发症，可导致心力衰竭甚至猝死[2]。干燥综合征、妊娠状态、肺动脉高压三者之间关系复杂、相互影响，查阅文献发现关于出现肺动脉高压的干燥综合征妊娠患者少有报道。本文报道1例我科收治的以重度肺动脉高压为主要表现的原发性干燥综合征合并妊娠患者，以提高风湿科医师对干燥综合征患者心血管风险及妊娠期管理的重视。

1 病例资料

孕妇29岁，G4P2。2018年1月因“双手遇冷后变白伴疼痛1年”就诊于我院，病程中主要表现为遇冷后双手指端变白，伴有麻木疼痛感，查自身抗体谱：抗核抗体1∶1 280，抗nRNP/Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Ro52抗体为阳性，余均为阴性；免疫球蛋白：IgG 32.70g/L，余均正常；抗心磷脂抗体：ACA-IgG 23.76U/ml，余为阴性；肝功能：球蛋白52.0g/L；唇腺活检示组织内见淋巴细胞、浆细胞浸润成巢(4mm2组织内≥50个淋巴细胞)。诊断为原发性干燥综合征，予以甲泼尼龙、环磷酰胺、艾拉莫德、羟氯喹等药物治疗，出院后门诊规律复诊调整用药。2019年9月开始出现活动后稍有气喘，无活动耐力下降，未予重视。2020年1月患者第3次妊娠孕40d在外院行人工流产术(具体不详)。患者本次妊娠LMP 2020年5月11日，2020年6月11日我院查孕酮Ⅲ66.50nmol/L，β绒毛膜促性腺激素81.10mIU/ml，诊断为妊娠状态，后就诊外院查B超确诊宫内早孕，患者自行停用所有药物。2020年8月17日产科门诊查胎儿B超示：单活胎，孕约12+3周；开始服用纷乐200mg/d及阿司匹林100mg/d治疗。2020年9月自觉活动后气喘症状加重，9月9日来我院产科门诊查心脏多普勒超声：LVEF 63%，重度肺动脉高压(估测肺动脉收缩压75mmHg，1mmHg=0.133kPa)。请风湿科会诊后收入风湿科住院治疗，入院诊断：干燥综合征；重度肺动脉高压；单胎，孕15+6周；贫血；瘢痕子宫。复查自身抗体谱：抗核抗体1∶1 280、抗nRNP/Sm抗体、抗SSA抗体、抗Ro52抗体为阳性，余均为阴性；血常规：血红蛋白93g/L，N末端B型钠尿肽原580.00pg/ml; 血沉72mm/h，C-反应蛋白18.99mg/L；肝功能：球蛋白54.4g/L；β绒毛膜促性腺激素>10 000.000mIU/ml；D-二聚体0.71μg/ml；免疫球蛋白：IgG 45.40g/L，免疫球蛋白KAPP 8.79，免疫球蛋白LAMB 4.25；抗双链DNA抗体、补体(C3、C4)、抗心磷脂抗体未见异常。入院后予心电监护、吸氧、抗凝、甲泼尼龙40mg/d治疗，9月10日后复查超声心动图示肺动脉压较前明显升高(估测肺动脉收缩压90mmHg)，经全院多学科会诊讨论后考虑患者肺动脉压急进性升高与妊娠相关，建议终止妊娠，与患者及家属沟通病情后决定放弃胎儿。9月11日行全麻下剖宫取胎术，助娩一死胎，性别男，如孕4个月大小，外观未见明显异常。术后转入ICU治疗，予甲泼尼龙40mg/d、艾拉莫德、羟氯喹抗风湿治疗，安立生坦降肺动脉压，低分子肝素抗凝治疗。9月13日复查超声心动图示肺动脉压较前降低(估测肺动脉收缩压70mmHg)，转入风湿科继续治疗，9月16日复查超声心动图示肺动脉压较前明显降低(估测肺动脉收缩压48mmHg)，复查N末端B型钠尿肽原215.00pg/ml，肝功能：球蛋白37.5g/L；免疫球蛋白；IgG 27.60g/L，免疫球蛋白KAPP 7.00，免疫球蛋白LAMB 3.50；心肌损伤标志物未见异常。出院后予甲泼尼龙、艾拉莫德、羟氯喹控制病情活动，安立生坦降肺动脉压，阿司匹林抗血小板并定期门诊随诊。

2 讨论

干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的自身免疫病，女性多见，妊娠期胎盘可能成为靶器官遭受免疫损伤引起功能障碍，同时母体内多种自身抗体的IgG可通过胎盘进入胎儿体内，引起胎儿生长发育异常[1]。与健康孕妇相比，干燥综合征患者发生妊娠期并发症和不良妊娠结局的风险更高[3-4]。随着干燥综合征早期诊断率的提高和高龄产妇的增多，干燥综合征合并妊娠的患者数量也逐渐增多，疾病本身与妊娠之间的相互影响受到关注。妊娠对干燥综合征患者病情的影响尚无定论，有研究认为30%的干燥综合征患者在妊娠期会出现病情加重，也有研究认为大多数患者妊娠期病情相对稳定。此外，部分干燥综合征患者在分娩后还可出现轻度的病情复发，机制尚不明确。妊娠对干燥综合征的影响有待进一步研究。

肺动脉高压是指肺动脉压力异常升高的病理状态，临床症状以气喘、活动耐力下降为主，患者症状明显就诊时肺动脉压多已显著升高[2]。近年来研究发现我国原发性干燥综合征患者合并肺动脉高压的发病率为15.3%～18.3%[5-6]，肺动脉高压可引起右心负荷升高、心力衰竭甚至猝死，是原发性干燥综合征患者的重要死因。其主要病理表现为肺血管重塑，合并妊娠的患者血容量及心输出量增加，而重塑的肺血管顺应性差无法代偿，肺动脉压进一步升高可引起肺动脉高压危象、右心衰竭，并且孕期母体处于高凝状态，易发生血栓栓塞性疾病，肺动脉栓塞可进一步升高肺动脉压力[7]。另一方面，肺动脉高压患者处于慢性低氧状态，影响母体胎盘血流灌注，可引起胎儿生长受限，甚至死亡[8]。肺动脉高压和妊娠状态两者相互影响可加剧血流动力学变化，导致病情难以控制、预后不良。本例干燥综合征患者怀孕前已出现活动后气喘症状，起初症状隐匿未予重视，可能已存在潜在的肺动脉压力升高，此次妊娠期间出现气喘症状加重，完善超声心动图发现重度肺动脉高压，考虑免疫因素为患者发生肺动脉高压的主要原因，在此基础上妊娠期的血流动力学变化加重了肺动脉高压。

原发性干燥综合征合并肺动脉高压患者的生存率较低，预后不良，在疾病早期进行肺动脉高压的风险评估有助于早发现，早治疗，改善预后。右心导管检查是诊断肺动脉高压的金标准，操作有一定的创伤性和风险，不宜重复检查，且价格昂贵，临床应用受限；而超声心动图估测肺动脉压力具有无创、方便、可重复、价格低廉的优点，适用于筛查及随访复查。一旦患者出现胸闷气喘、乏力等症状，可复查超声心动图明确是否新发了肺动脉压力升高。

BNP及NT-proBNP 能够间接反映肺动脉压力，可用于评估病情、预测预后。WHO心功能分级及6min步行实验有助于评估患者的心功能。肺动脉高压的治疗，可分为靶向药物治疗和支持性治疗，靶向药物包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、前列环素类药物、鸟苷酸环化酶促进剂，支持性治疗包括氧疗、利尿、抗凝、强心剂等。靶向药物中内皮素受体拮抗剂及可溶性鸟苷酸环化酶激活剂对胎儿有致畸作用，妊娠期禁用。对于有心功能不全的妊娠患者，推荐联合使用西地那非与前列环素类药物进行起始治疗[9-10]。国内外指南中均指出重度肺动脉高压(≥70mmHg)为妊娠禁忌证，需及时终止妊娠[9-11]。

有生育要求的干燥综合征患者需要进行产前咨询，以了解可能发生的风险和在受孕之前控制病情的必要性，提高患者的依从性。为保证干燥综合征患者的安全妊娠，备孕期需停用所有对妊娠有影响的药物，在使用最小剂量和影响的药物或未服用药物的治疗方案下保持病情平稳、抗体滴度较低和各项疾病活动指标正常。妊娠期需重视原发病治疗，产检注意监测母胎健康状况，在风湿科和妇产科医师指导下安全用药，门诊定期随诊，高风险患者应由多学科团队进行妊娠期管理。本例患者发现妊娠后未及时于风湿科就诊评估风险，自行停用所有抗风湿药物，妊娠期未规律随诊，患者对自身疾病状态及风险认识不清、依从性差是导致不良妊娠结局的主要原因。

关于干燥综合征妊娠患者何时终止妊娠目前尚无统一规定，当母体出现重要脏器严重损害或胎儿出现生长发育异常等征象时，建议及时终止妊娠，并重新评估病情制定治疗方案。本例原发性干燥综合征合并妊娠患者孕期自行停药后出现重度肺动脉高压，通过终止妊娠、联用甲泼尼龙、艾拉莫德、羟氯喹、安立生坦、低分子肝素治疗后疗效显著，提示要重视干燥综合征妊娠患者的心血管事件风险，加强干燥综合征患者的妊娠期管理，出现重度的肺动脉高压需风湿免疫科、妇产科、重症医学科等多学科合作制定治疗方案。