早期糖尿病肾病的防治进展*

冯文帅 冯志海 靳 鸽 王晓静

（1.河南中医药大学第一临床医学院，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院内分泌科，河南 郑州 450000）

糖尿病肾病（DKD）指的是由慢性高血糖引起的慢性肾病（CKD）。20%～40%的糖尿病患者同时患有DKD，是CKD和终末期肾病的主要形成原因[1]。很大一部分DKD患者早期没有典型的临床症状，以微量蛋白尿为主要表现，不易引起患者的注意，往往出现下肢浮肿、大量蛋白尿时才会被患者察觉，在就医治疗时，DKD基本发展到了Ⅳ期或者Ⅴ期，此时患者已经延误了治疗的最佳时机[2]，只能通过透析或者肾脏代替治疗，不仅大大降低了患者生活质量以及缩短寿命，而且也给社会和家庭带来了沉重的负担，所以极早防治DKD势在必行。在DKD早期就积极预防治疗，有利于延缓DKD的进展。

1 早期DKD的诊断标准

随机尿白蛋白/肌酐30～300 mg/g连续3个月以上，即DKD分期Ⅲ期（持续微量白蛋白尿期），排除其他疾病引起蛋白尿的影响[3]。

2 未病先防是重点

早期DKD防治的重点在于未病先防，具体措施如下：（1）降糖控压调血脂。DKD的发生与糖尿病的病程有关，一般1型糖尿病病程5年可引起肾脏损伤，2型糖尿病在确诊时就有可能伴有肾脏损伤[3]。糖尿病患者尚未损伤肾脏时，应该积极控制血糖，DKD分期Ⅰ、Ⅱ期不易被发现，此时需要人们经常体检，早发现，早干预。对于同时伴有高血压或者高血脂者，积极控制血压，调节脂代谢。（2）戒烟限酒善生活。首先规律合理饮食很重要，低蛋白饮食，戒烟限酒，养成良好的作息规律，工作有度，休息有时。低蛋白饮食能减少肾小球有效滤过压，降低尿蛋白，减轻肾损伤。有研究[4]调查显示，相较于血糖、血压、血脂水平对DKD患者的损害，吸烟对其的损害更大，禁烟能有效延缓DKD进展。（3）畅情益志强身体。情绪低落的患者可加快DKD的进展[5]，长期DKD患者易导致抑郁，抑郁不利于DKD患者的恢复，如此恶性循环，保持心情舒畅十分重要。运动不仅可以降糖，而且还可以消耗体内的脂肪，改善胰岛素抵抗。运动疗法对于早期DKD患者尤为重要。

3 已病防变是关键

DKD患者应该早期治疗，延缓其进展。此时需要严格控制饮食联合药物治疗，严格控制血糖、调节脂代谢和控制血压能显著延缓DKD的进展，降低终末期肾病的发生率。

3.1 控制饮食 低蛋白饮食能够降低肾小球囊内压，延缓高血糖对肾小球的损伤。一项研究[6]表明，将给予低蛋白饮食的52例DKD患者作为试验组，试验组摄入蛋白质为0.7～0.8 g/（kg·d），观察血肌酐（Cr）、血尿素（BUN）、餐后2 h血糖（2 h PBG）及空腹血糖（FBG），治疗后这些指标明显降低，低蛋白饮食不仅抑制肾小球基底膜的增生，而且一定程度上有降糖的作用。规律运动可以通过降低血糖、改善胰岛素抵抗，进而延缓高血糖对肾脏的损害。

3.2 控制血糖 目前已有研究[7]表明，人体高血糖状态对肾脏有明显的损害，将血糖控制在合理范围内可以有效降低高血糖对肾脏的损伤，延缓DKD的进展。众多降糖药中，首选新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）[3]，根据需要合理选择降糖药。新降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂通过增加尿中排糖，不仅保护肾脏[8]，而且有一定的利尿作用，对心血管有一定的获益作用。Gil bert R E[9]研究发现SGLT-2抑制剂可能通过改变肾小球血流动力学，进而使肾小球内压降低。Fioret to P等[10]发现达格列净在2年内降低了早期DKD患者尿白蛋白/肌酐比，由此SGLT-2抑制剂显著降低终末期肾病风险[11]，SGLT-2抑制剂临床上常用的药物有达格列净、恩格列净、卡格列净。GLP-1RA对肾脏保护作用可能与其降糖、控压、减重等改善肾危险因素有关，此外，肾小球和肾小管处有丰富的GLP-1RA受体，因此GLP-1RA亦可能直接作用于肾小球和肾小管，进而保护肾脏[12]。利拉鲁肽、艾塞那肽等药是GLP-1RA常用的药物。

3.3 控制血压 高血压在早期DKD进展终末期肾病的过程中起着关键性作用，血压控制在达标范围内对早期DKD患者益处很大，我国指南建议，早期DKD患者一般血压控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）以下。在众多降压药物中合理选择用药尤为重要，在没有禁忌证的情况下首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物。目前DKD的发病机制可能与血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的过度激活有关，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（AngⅡ）的过度激活会导致高血压和肾脏损伤，并引起肾功能的降低和肾小球基底膜的改变[13]，ACEI抑制AngⅡ的生成，进而保护肾脏损伤。ACEI和ARB扩张出球小动脉程度明显大于对入球小动脉扩张的程度，以此一定程度上能使肾小球滤过压降低，进而减少尿肌酐、尿蛋白，可能通过此机制保护肾脏[14]。ACEI与SGLT-2抑制剂联合用药组降低尿微量白蛋白明显优于ACEI单独用药组[15]。

3.4 调节血脂 血糖与血脂关系密切，早期DKD患者往往伴有脂代谢紊乱，血脂异常进一步加重肾脏损害，调节血脂能有效改善早期DKD预后[16]。控制血脂一般首选他汀类降脂药，研究[17]显示，瑞舒伐他汀对血清hs-CRP、TNF-α和IL-6等炎症介质水平有明显的降低作用，进而改善微炎症状态，降低氧化应激水平，延缓肾脏进一步损伤。有研究[18]显示，阿托伐他汀不仅可以降低DKD患者血清肌酐、血脂水平，还可降低其血清TGF-β1、TIMP-1和CTGF等肾脏纤维化指标水平，由于样本量太小，尚需大样本量试验数据支撑。

3.5 其他治疗 临床上还有改善微循环、抗炎、抗氧化、抗血小板等治疗措施。吕立强等[19]观察舒洛地特组与常规治疗组的血肌酐、肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），结果发现舒洛地特组的eGFR、血肌酐水平明显低于对照组。有研究[20]表明，舒洛地特联合前列腺素能明显改善早期DKD患者的24 h尿蛋白量，进而延缓肾脏损伤。有些研究随着医疗技术的发展，对DKD发病机制的逐渐深入，一些新药正处于临床试验期，如：内皮素1受体A抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、终末糖基化产物阻断剂、肾脏纤维化抑制剂等，希望这些药物不久后能应用到临床，对早期DKD的治疗起指导作用[21]。

4 中医治疗是核心

4.1 辨证论治 消渴病以阴虚为本，燥热为标，消渴日久，久病及肾，肾络瘀阻，发为消渴肾，中医学没有对DKD的病名，根据症状可将早期DKD归为“肾消”“水肿”等范畴[22]。众多研究统计早期DKD分型，最常见的辨证分型为气阴两虚证、阴虚燥热证、肝肾阴虚证，血瘀贯穿其中[23，24]。

4.1.1 气阴两虚 瘀血阻络 庞国明等[25]认为早期DKD多为气阴两虚，久病入络，脉络瘀阻。刘迎迎等[26]运用益气养阴通络汤治疗早期DKD，与用缬沙坦胶囊对照组相比，在改善血清肌酐、尿蛋白水平方面明显优于对照组。研究[27]表明，益气养阴通络方能明显改善早期DKD患者的临床症状、体征、尿蛋白，延缓肾脏损伤。此外，付庆林[28]临床上运用益气养阴方治疗早期DKD，效如桴鼓。韩冬[29]运用益气养阴活血中药治疗早期DKD，治疗后患者空腹血糖（FBG）、尿微量蛋白（UAER）、血肌酐（SCr）明显低于百令胶囊对照组。

4.1.2 阴虚燥热 瘀血阻络 消渴病以阴虚为本，燥热为标，二者互为因果，阴愈虚则燥热愈盛，燥热愈盛则阴愈虚。一项研究[30]发现滋阴清热方能降低早期DKD患者三酰甘油、血清晚期糖基化终末产物等肾损伤因素水平。李明秀等[31]运用滋阴活血清热解毒汤治疗早期DKD，明显改善肾功能，降低尿蛋白。

4.1.3 脾肾气虚 瘀血阻络 有研究[32]显示，健脾固肾方能降低早期DKD 血清TGF-β 1、TI MP-1、MMP-9、Hcy 水平，同时也能改善微量蛋白尿。参芪降糖颗粒能改善脾肾亏虚型早期DKD患者的尿白蛋白、肌酐清除率、血肌酐、纤维蛋白原等水平[33]。杨冰等[34]临床上运用健脾保肾通络汤治疗早期DKD，能明显缓解患者尿频、神疲倦怠、纳差食少等临床表现，健脾保肾通络汤可能通过降低血清炎症因子肿瘤坏死因子α、白介素8 和白介素6 水平改善微炎症环境，延缓早期DKD的病程进展。

4.2 单味药和中成药治疗 随着医疗技术的发展，许多单味药、中成药应用于临床。研究[35]表明，益智仁可能通过抑制肾小球基底膜的增厚、系膜的增生来保护高血糖对肾脏的损伤。黄芪提取物具有抗氧化应激、改善微炎症系统及抑制肾小球系膜的增生，有一定程度上抗肾纤维化[36]的作用。有研究[37]表明，百令胶囊可以有效降低早期DKD患者的24 h 尿蛋白，改善肾小球功能。黄葵胶囊能够降低血糖及炎性因子水平，改善肾功能，其作用机制可能通过减轻肾小球、肾小管病变，调节免疫，改善炎症状态来保护肾功能[38]。参芪降糖片不仅能降低糖尿病大鼠血糖、血清肌酐水平，而且也能保护肾小球及肾小管[39]。

4.3 中医其他治疗 临床上中医治疗早期DKD方法多种多样，除此之外还有中药熏洗、足浴、穴位贴敷、针灸等方法。研究[40]显示，胃脘下俞、肾俞、太溪、三阴交治疗早期DKD有奇效，明显缓解患者临床症状。

DKD是糖尿病常见的微血管病变，随着我国糖尿病患者的增加，DKD患者逐年增多，而且趋于年轻化，DKD的早期诊断和有效治疗对病情的预后至关重要。本文主要叙述了早期DKD中西医的预防和治疗，还有一些新药，希望将来能为早期DKD的治疗提供参考。