脑络通浸膏治疗血管性帕金森综合征轻度认知障碍的回顾性研究

王欣彤,朱清,梁森,邓颖，吴文涛

(南京中医药大学附属医院/江苏省中医院脑病中心，江苏 南京 210029)

帕金森病是最常见的中枢多巴胺神经元退变性疾病,包括原发性帕金森病、帕金森综合征和帕金森叠加综合征。65岁以上人群发病率高达1.7%,90%散发,其余与基因突变有关,主要特征为肢体活动障碍及认知障碍,是严重影响老年患者生活质量的两大因素。国内外文献报道血管性帕金森综合征(Vascular Parkinsonism,VP)是临床较常见的帕金森综合征[1],且VP非运动症状认知障碍的发生率高达40%,认知障碍包括轻度认知障碍(Mild congnitive impairment,MCI)和痴呆。MCI是痴呆的前期阶段,每年进展为痴呆的百分率为6%～15%,5年内转化率为39%～50%[2]。迄今为止,治疗帕金森病轻度认知障碍的西药疗效十分有限,且只有多奈哌齐循证依据稍强[3]。近年来,许多研究认为中药在治疗帕金森病方面具有标本兼治且毒副作用小的优势[4]。因此,早期诊断和中西药联合治疗就显得极为重要。本文回顾性分析了VP-MCI中医证型及其分布特点,探讨脑络通浸膏联合多奈哌齐治疗其主要证型的临床疗效,以期为中西医结合治疗该病提供初步循证依据。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照2017年发布的中国血管性帕金森综合征诊断与治疗专家共识[5]。①有帕金森综合征的表现,即必须具有运动迟缓,并具有下列症状之一:静止性震颤、肌强直和姿势不稳,姿势不稳排除由原发性视觉、前庭、小脑及本体感觉异常引起。②具有脑血管病的表现,可以为脑影像学的表现,也可以是由卒中引起的局灶性症状和体征。③上述①和②之间必须有关联:卒中后急性发病或在1年内逐渐出现帕金森综合征的表现,卒中受累部位主要引起基底节区运动输出功能增强(苍白球外侧部或黑质致密部)或丘脑皮质通路功能减低(丘脑的腹后外侧核、额叶大面积梗死),导致对侧肢体以少动-强直为主要表现的帕金森综合征;隐匿性起病、由皮质下脑白质损害引起的早期双下肢步态障碍或认知功能障碍。

参照2020年中国帕金森病轻度认知障碍诊断和治疗指南[6]推荐的认知量表:①简易精神状态量表(Mini mental state examination,MMSE)[7]: 检查内容共分10个方面,包括定向力、即时记忆、注意力和计算力、延迟回忆、物体命名、语言复述、言语 理解、阅读理解、言语表达以及视空间能力,共30 项,每项1分,总分30分。凡评分低于以下范围者视为认知功能损害,即文盲组≤17分、小学组≤20 分、初中及以上组≤24分。得分越低,说明认知功能越差。②蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[8]:包括视空间与执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向7个方面,共30 项,每项1分,总分30分,对受教育年限在12年及以下的被测试者加1分,评分≤26分为认知障碍。

帕金森病的综合病情程度评估:采用统一帕金森病评分量表(Movement disorder society unified Parkinson's disease rating scale,MDS-UPDRS)[9]可对疾病严重程度进行全面和详细的评定,包括四大部分:第一部分非运动症状(0～52分);第二部分日常生活活动(0～52分);第三部分运动检查(0～132分);第四部分运动并发症(0～24分)。

1.1.2 中医辨证标准 参照中国中医药学会内科延缓衰老专业委员会痴呆工作小组制订的痴呆诊断、辨证及疗效判定标准(研究用)[10]。符合临床试验目的的血管性痴呆辨证量表,主次证候积分≥7分该证型成立。根据临床症状、舌脉等辨证为5种主要中医证型。

①肾精亏虚证: 远近事遗忘(5分),腰酸(4分),耳鸣耳聋(3分),舌苔少淡(2分),脉细弱(1分)。

②气血亏虚证:远近事遗忘(5分),神疲懒言(2分),面色白光白(3分),舌淡胖(4分),脉细无力或沉细(1分)。

③瘀血阻络证:远近事遗忘(5分),面色晦暗(2分),局部的疼痛(5分),舌紫暗或有瘀点(4分),脉细涩或结代(2分)。

④痰浊阻窍证:远近事遗忘(5分),神呆少语(2分)，头昏(2分),体胖(5分),口多黏涎(2分),脉滑或濡(1分)。

⑤肝阳上亢证:远近事遗忘(5分),性躁(5分),耳鸣(3分),口干苦(2分),舌苔黄(1分),脉细弦或细数(1分)。

1.1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准；②MMSE量表评分>20分,≤24分和MoCA量表>20分,≤ 26分；③MDS-UPDRS量表评分≤70分；④脑络通浸膏加多奈哌齐和单用多奈哌齐治疗4周的患者；⑤年龄55～85岁,性别不限。

1.1.4 排除标准 ①合并颅脑外伤、脑炎；②抗精神病药物治疗史；③MRI或CT证实脑肿瘤或交通性脑积水；④其他原因引起的帕金森综合征等。

1.2 病例收集

收集108例确诊的VP-MCI患者,均来自我院2015年1月1日至2021年12月30日门诊及住院病人,将其中符合痰浊阻窍证和瘀血阻络证的75例VP-MCI的病例按脑络通浸膏联合多奈哌齐治疗和多奈哌齐单药治疗分为治疗组和对照组。治疗组40例有26例为痰浊阻窍证,14例为瘀血阻络证。对照组35例有23例为痰浊阻窍证,12例为瘀血阻络证。治疗组男31例,女9例,年龄61～83岁,平均(71.20±6.33)岁,病程5～9 a,平均(7.41±2.16)a。对照组,男28例,女7例,年龄55～80岁,平均(73.12±8.41)岁,病程4～7 a,平均(6.07±2.13)a。2组基线资料比较,均无统计学差异P>0.05,具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

治疗组口服江苏省中医院院内制剂脑络通浸膏(大黄10 g,水蛭3 g,石菖蒲6 g,郁金10 g,黄芪20 g,川芎10 g,枸杞子15 g)每次20 g,每日3次,联合多奈哌齐(卫材中国药业有限公司,每片5 mg)5 mg口服,每日1次。对照组口服多奈哌齐5 mg,每日1次。2组用药疗程均为4周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 VP-MCI中医证型及其分布 治疗前后对纳入的108例患者根据血管性痴呆辨证量表[7]进行各证型的相关主次症评分,积分≥7分即确定其证型。

2.2.2 中医证候积分评估 治疗前后对纳入的VP-MCI符合痰浊阻窍证和瘀血阻络证患者进行血管性痴呆中医证候积分评估:遗忘(0、1、2、3、4、5)分、少语(0、1、2)分、头昏(0、1、2)、口多黏涎(0、1、2)分、体胖(0、1、2、3、4、5)、疼痛(0、1、2、3、4、5)分、舌紫暗(0、1、2、3、4)分,从轻到重分别记分。

2.2.3 MMSE、MoCA、UPDRS量表评分 治疗前后参照MMSE、MoCA、MDS-UPDRS量表评分要求评估VP-MCI患者的相关病情变化。

2.2.4 经颅血管多普勒检查 治疗前后采用德国DWL公司生产的Doppler-Box型经颅多普勒超声血流分析仪(Transcranial Doppler, TCD),用2 MHz PW探头经颞窗探测双侧颈内动脉(ICA)、大脑前动脉 (ACA)、大脑中动脉(MCA) 的血流峰速度(Vp)、平均速度(Vm)。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 108例VP-MCI患者中医证型及分布

108例VP-MCI患者中辨证为痰浊阻窍证49例,瘀血阻络证26例,两证占所有病例的69.44%。其次,肾精亏虚证12例,肝阳上亢证11例和气血亏虚证10例。见图1。

图1 108例VP-MCI患者中医证型构成及分布Fig.1 TCM syndrome type composition and distribution of 108 VP-MCI patients

3.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较

结果见表1。

表1 2组患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of the TCM syndrome scores before and after treatment between the 2

3.3 2组患者治疗前后MMSE、MoCA、MDS-UPDRS评分比较

结果见表2。

3.4 2组患者治疗前后双侧ICA、ACA、MCA的TCD血流速度比较

结果见表3。

表2 2组患者治疗前后MMSE、MoCA、MDS-UPDRS评分比较Table 2 Comparison of MMSE, MoCA, and MDS-UPDRS scores before and after treatment in 2

表3 2组患者治疗前后双侧ICA、ACA、MCA的Vp和Vm比较Table 3 Comparison of Vp and Vm of bilateral ICA, ACA, and MCA before and after treatment in 2 )

4 讨论

VP是临床最常见的老年人帕金森综合征,多于原发性帕金森病。该病早期出现认知障碍发生率也明显高于原发性帕金森病,后者多在晚期发生[11]。现代医学认为,老年人VP早期认知障碍发生率较高的主要原因为常见的脑血管病变致脑组织的缺血缺氧性损伤,造成认知功能下降。理论上,VP合并认知障碍的可治性和疗效应好于神经性神经元毒性损伤及α突触核蛋白变性致病的原发性帕金森病。但目前国内外还没有VP认知障碍诊治的统一共识和指南。因此,分析VP认知障碍中医证型并据此探讨早期中西医结合治疗的有效性,对提高该病患者的生活质量有着重要意义。

本文收集108例VP-MCI患者，中医证型分别辨证为肾精亏虚证、痰浊阻窍证、瘀血阻络证、肝阳上亢证、气血亏虚证,其中49例为痰浊阻窍和26例为瘀血阻络证,占69.44%,为主要证型。表明血管性帕金森病轻度认知障碍与痰浊阻窍及瘀血阻络病机密切相关，与原发性帕金森病认知障碍主要证型肾精亏虚致髓海不足不同[12]。VP-MCI患者多数临床表现为远近事遗忘、少语、头昏、口多黏涎、体胖、疼痛、舌紫暗等,均系痰浊阻窍及瘀血阻络所致。古代医家亦多重视痰、瘀致病因素,《医林绳墨》云:“有问事不知首尾,作事忽略而不记者,此因痰迷心窍也”[13]。《石室秘录》曰： “痰气最盛,呆气最深……治呆之奇法,治痰即治呆也。”[14]《证治准绳》载：“瘀血在上,令人健忘痰瘀互结,蒙蔽清窍,气血不畅未能上荣滋养脑窍,元神失养,以致呆病。”[15]符为民教授基于上述血管性痴呆的古代中医病机,研制的江苏省中医院院内制剂脑络通浸膏(药物组成：大黄10 g,水蛭3 g,石菖蒲6 g,郁金10 g,黄芪20 g,川芎10 g,枸杞子15 g)用于痴呆治疗[16]。方中大黄泻下通腑,泻浊祛瘀,有以通为补的作用。水蛭破血逐瘀功效最强,是目前发现抗凝作用最强的一味中药,与大黄联用,活血通络开窍之力更强,共为君药。石菖蒲和郁金配伍祛痰醒脑开窍,川芎活血行气,祛风止痛,辅以黄芪增益补气行气之力,四药同为臣药。枸杞补益肝肾为使药。本文分析了脑络通浸膏治疗75例VP-MCI痰浊阻窍证和瘀血阻络证4周的相关中医证候评分变化,显示该浸膏可显著降低主要证候积分,明显改善了远近事遗忘、头昏、肢痛、口多黏涎、舌苔紫暗等中医血管性痴呆证候,其中远近事遗忘改善最显著,与治疗前和对照组比较均有显著差异,说明脑络通浸膏治疗VP-MCI的血管性痴呆中医证候有明显疗效。

2组经颅血管多普勒检查治疗结果显示脑络通浸膏明显改善了大脑前循环血流。治疗组治疗后双侧大脑前动脉和大脑中动脉的平均血流速度有明显提高,增加了双侧额颞叶的供血,促进该区神经元缺血损伤的修复,从而减轻了VP-MCI以执行能力障碍和步态异常为主伴记忆受损的临床症状[17]。治疗组双侧颈内动脉平均血流速度增加但无明显统计学差异,各血管的Vp值无明显改变,说明脑络通浸膏对颅外血管的活血化瘀通络作用不明显。可能原因为大血管的平均速度和各血管的收缩期峰速度与心脏泵血功能、血压及血管弹性相关性大,与血黏滞度相关性小以及脑络通浸膏治疗时间偏短有关。

本文各量表分析表明脑络通浸膏联合多奈哌齐可明显改善VP-MCI的认知水平。治疗组治疗后的MoCA评分较治疗前有显著提高,也明显好于对照组,P<0.05。治疗组4周的MMSE评分比治疗前提高,MDS-UPDRS评分比治疗前下降,但均无明显统计学意义，表明脑络通浸膏联合多奈哌齐治疗后可明显提高患者的MoCA评分,而MoCA量表比MMSE量表对评估运动执行能力和视空间的感知能力更敏感,表明脑络通浸膏可能有改善患者运动执行能力和视空间的感知能力的疗效,与脑络通浸膏主要改善了脑循环等，促进相关脑功能区神经元的修复有关,治疗前后TCD的结果也证实了这点。治疗后的MDS-UPDRS评分下降主要集中在量表的第二、三部分,在日常活动方面的行走和肢体感觉异常的改善以及运动功能方面的手的快速交替运动能力和膝关节屈曲状态下腿的灵活性有提高,但总分与对照组比较无差异,说明脑络通浸膏短期治疗对血管性帕金森综合征的综合病情疗效不明显。

综上,本文认为VP-MCI的主要中医证型为痰浊阻窍证和瘀血阻络证,与原发性帕金森病痴呆主要证型不同。脑络通浸膏联合多奈哌齐短期治疗主要证型的VP-MCI可明显有效改善患者的脑血流和认知水平。结果显示2组治疗前后的MMSE、UPDRS评分好转,但无明显统计学差异，可能与中西药联合治疗时间较短且样本偏小有关，有待于今后增加纳入病例及延长治疗时间的进一步研究。