利妥昔单抗对特发性膜性肾病患者的应用效果分析

李鸿飞 郑利凯 郑新亚

河南省新密市第一人民医院肾病内科 452370

特发性膜性肾病是原发性肾病综合征常见的一种病理类型，临床多表现为大量蛋白尿、水肿、高血压、血尿等，严重时会引发深静脉血栓和感染的发生，进而导致肾功能损伤，严重影响患者身心健康[1]。目前，临床常通过给予患者大剂量激素、环磷酰胺以及其他免疫抑制剂类药物来改善患者临床症状，促进患者恢复，但传统治疗方案临床疗效并未显著升高，且大剂量激素不良反应较大，对患者肾脏长期存活率并不确切[2]。他克莫司作为一种钙调蛋白抑制类药物，可以通过抑制T细胞活化及T细胞依赖性B细胞增生，进而调节患者免疫功能，促进特发性膜性肾病患者恢复[3]。利妥昔单抗是通过基因工程合成的一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，可以直接作用于肾小球基底膜的免疫球蛋白，进而缓解肾脏损伤，在自身免疫性疾病中效果显著[4]。故而临床考虑将其与中等剂量激素联合使用治疗特发性膜性肾病，探究其治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我科2018年9月—2020年12月收治的107例特发性膜性肾病患者作为观察对象。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组。对照组53例中，男28例，女25例；年龄30～52岁，平均年龄(37.44±3.69)岁；体质量指数(BMI)21.5～26.4，平均BMI 23.64±1.45；病程4～10个月，平均病程(6.97±1.52)个月。观察组54例中，男30例，女24例；年龄31～53岁，平均年龄(37.47±4.71)岁；BMI 21.7～26.8，平均BMI 23.71±1.47；病程3～11个月，平均病程(7.04±1.61)个月。两组患者性别、年龄、BMI、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合特发性膜性肾病相关诊断标准[5]；(2)未接受相关治疗；(3)年龄>18岁；(4)经患者及家属同意，并经我院医院伦理委员会批准。排除标准：(1)对本研究治疗药物过敏者；(2)合并其他自身免疫性疾病者;(3)患有严重精神疾病，或伴有语言沟通障碍者。

1.3 方法 两组患者均给予中等剂量糖皮质激素治疗。对照组在此基础上给予他克莫司胶囊(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20083039，规格1mg×50s)口服治疗，0.05～0.075mg/(kg·d)，早2粒，晚1粒，间隔12h。观察组在常规治疗的基础上利妥昔单抗注射液(F.Hoffmann-la Roche Limited，国药准字：S20080045，规格500mg：50ml)静脉滴注，375mg/m2BSA(体表面积)，静脉输入，1次/周。两组连续治疗6个月。

1.4 观察指标 (1)尿蛋白水平：于患者治疗前和治疗3个月、6个月后指导患者留取当天24h弃去晨尿之后的尿液，取100ml做尿蛋白定性实验，经比浊法检测24h尿蛋白定量。(2)血液生化指标：于患者治疗前采取患者清晨空腹静脉血，经离心机离心后取血清，采用全自动生化分析仪(贝登BS-220型)检测血肌酐、血尿酸、总胆固醇、血清白蛋白水平。(3)细胞因子水平：于患者治疗前后采取清晨空腹静脉血，经离心机离心后取血清，经酶联免疫吸附法检测PLA2R、NGAL、25(OH)D3水平。(4)不良反应。

2 结果

2.1 两组尿蛋白水平比较 两组治疗后3个月、6个月24h尿蛋白水平较治疗前下降，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后尿蛋白水平比较

2.2 两组血液生化指标比较 治疗后，两组血清白蛋白水平较治疗前升高，且观察组高于对照组；而两组血尿酸、总胆固醇、血肌酐水平较治疗前下降，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血液生化指标比较

2.3 两组细胞因子水平比较 治疗后，两组PLA2R、NGAL水平较治疗前下降，25(OH)D3水平较治疗前升高，且观察组上述细胞因子水平较对照组变化明显(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后细胞因子水平比较

2.4 两组不良反应比较 两组患者不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

特发性膜性肾病是以蛋白尿显著升高为主要临床表现的一种疾病，发病率及病死率在近年来呈现升高的趋势，对人们日常生活及生命健康危害极大[6]。 目前，临床认为其主要发病机制在于多种因素影响下，患者肾小球滤过率明显升高，进而导致血清白蛋白水平下降，近年来诸多研究表明患者机体内免疫应答介导的炎性反应，是诱发肾小球滤过膜损伤，增加蛋白尿风险，导致患者高凝和水肿状态的重要因素[7]。对于特发性膜性肾病的治疗一直都是临床上治疗的热点和难点，早期以激素类、免疫抑制类药物为主，但是单一用药效果均不明显，且长期使用会增加患者的耐药性[8]。所以临床考虑联合用药治疗，但是在多种药物联合作用下是否具有疗效明显提升的结局，临床研究较少。他克莫司作为一种新型免疫抑制剂，可以有效抑制机体内T细胞活化及白介素产生，进而改善机体内免疫状态，将其与常规中等剂量激素治疗虽然具有一定的治疗效果，但并不能直接改善患者尿蛋白水平。利妥昔单抗是一种人工合成的单克隆抗体，可以直接作用于B细胞和T细胞，有效清除机体内阳性B细胞，快速调节患者免疫功能。将其与常规中等剂量激素治疗可能会对特发性膜性肾病患者产生积极影响。本实验旨在分析其在特发性膜性肾病中的治疗效果。

研究表明，特发性膜性肾病患者肾脏中的PLA2R有可能是造成患者发病的重要因素，同时机体内25(OH)D3异常下降也是导致患者病情加重的重要原因[9]。NGAL诱导间质细胞向上皮细胞转化，在肾脏出现损伤时将刺激其分泌量增加。本文中，对照组治疗后PLA2R、NGAL水平较治疗前下降，25(OH)D3水平较治疗前升高。通过中等剂量激素对机体内炎性因子的控制，有效降低免疫细胞损伤；同时联合他克莫司对T淋巴细胞的胞质蛋白结合作用，直接抑制钙调磷蛋白磷酸酶的磷酸酯酶活性，进而抑制多种细胞因子和炎症介质的表达和释放，产生强大的抗炎作用，促进对机体内PLA2R、NGAL水平的抑制[10]。观察组各项细胞因子水平较对照组变化明显，说明利妥昔单抗联合中等剂量激素可以更有效治疗特发性膜性肾病患者，通过利妥昔单抗对B细胞表面CD20的高度特异性结合，进而提高对抗体和抗体依赖性的细胞毒作用，促进对机体内阳性B细胞的清除，抑制机体内PLA2R的合成，同时其可以阻断T细胞和B细胞的相互作用，进而改善机体免疫功能，提高对肾脏组织的保护作用及维生素D分泌[11]。

血液生化指标异常和蛋白尿增高是特发性膜性肾病患者的主要临床表现。本文中，对照组治疗后的24h尿蛋白、血尿酸、总胆固醇、血肌酐水平较治疗前明显下降，血清白蛋白水平较治疗前升高，说明他克莫司联合中等剂量激素可以改善特发性膜性肾病患者的临床表现，但观察组治疗后的血液生化指标、24h尿蛋白水平较对照组变化明显，提示利妥昔单抗联合中等剂量激素治疗特发性膜性肾病的疗效更佳。通过利妥昔单抗对B细胞及T细胞作用分泌的炎性因子的抑制，有效降低其对肾功能损伤，缩小肾小球膜滤过率，进而抑制蛋白尿的产生；同时其可以缓解补体系统的异常激活及毛细血管壁、裂隙膜损伤，进而改善特发性膜性肾病患者的高凝状态，纠正异常血液循环模式，预防血栓发生对患者肾脏的损害，促进血液生化指标改善。

两组患者不良反应比较差异无统计学意义，提示利妥昔单抗常见的不良反应在于感染及输注反应和消化道反应等药物常见不良反应，说明在规范剂量范围内用药，不会增加患者不良反应，具有较高的药物安全性。

综上所述，利妥昔单抗联合中等剂量激素可以有效治疗特发性膜性肾病患者，可以改善患者免疫机制，有效降低肾功能损伤，且不会增加不良反应。本研究不足之处在于未对利妥昔单抗不同剂量展开研究分析，还需后期大量研究实验证明。