HbA1c、E2、C肽对围绝经期、绝经后2型糖尿病患者合并亚临床甲状腺功能减退症的诊断价值*

吴小颖，陈彤华，邢雪凤，安明

（三亚市人民医院 妇产科，海南 三亚 572029）

2 型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）指由于体内胰岛素进行性分泌不足或出现胰岛素抵抗，致使血糖慢性升高的代谢性疾病[1]。亚临床甲状腺功能减退症指血促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）水平升高，但甲状腺激素水平正常的一类内分泌疾病；糖尿病与甲状腺疾病密切相关，相互影响。有研究[2]报道，糖尿病患者甲状腺疾病的发病率约为非糖尿病人群的3 倍。亚临床甲状腺功能减退症的临床症状不明显，易被忽略，但亚临床甲状腺功能减退症易进展为典型甲状腺功能减退症，可致使糖类、脂质及蛋白质代谢异常，进而可能损伤多个系统，严重威胁着患者的健康。围绝经期及绝经后女性由于卵巢功能减退，雌激素水平降低，引发内分泌紊乱、自主神经功能失调，该类T2DM 患者亚临床甲状腺功能减退症的发生率较高，早期发现对临床预防及治疗亚临床甲状腺功能减退症尤为重要[3-4]。目前临床尚缺乏诊断围绝经期及绝经后T2DM 患者亚临床甲状腺功能减退症的高特异性指标，亟需进行寻找。

糖化血红蛋白（glycated hemoglobin,HbA1c）能够反映患者的血糖控制水平，可通过影响胰岛素的分泌影响甲状腺素的合成，其水平与亚临床甲状腺功能减退症的发生密切相关[5]。雌二醇（Estradiol,E2）具有负反馈调节下丘脑-垂体-卵巢-甲状腺轴系统的作用，其水平降低可致使患者5-羟色胺等神经递质的浓度改变，并可致甲状腺激素水平的改变，参与亚临床甲状腺功能减退症的发生、发展[6]。C 肽为胰岛素β 细胞的分泌产物，其与胰岛素有一个共同的前体（胰岛素原），高水平的胰岛素和C 肽可增加亚临床甲状腺功能减退症的发生风险[7]。目前HbA1c、E2及C 肽的水平与围绝经期及绝经后T2DM 患者亚临床甲状腺功能减退症的关系目前尚不清楚，本研究以围绝经期及绝经后T2DM 患者为研究对象，探讨HbA1c、E2及C 肽水平与围绝经期及绝经后T2DM 患者亚临床甲状腺功能减退症的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年5 月—2021 年10 月三亚市人民医院收治的围绝经期及绝经后T2DM 患者254 例为研究对象。其中，围绝经期146 例，绝经后108 例；年龄45～58 岁，平均（51.37±3.29）岁；体质量指数（BMI）19.27～26.49 kg/m2，平均（22.83±3.02）kg/m2；T2DM 病程3～12 年，平均（8.06±1.47）年。纳入标准：符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》的诊断标准[8]，均服用降糖药物进行治疗；均为围绝经期（绝经过渡期至绝经后1 年）及绝经后（停经＞12 个月）T2DM 患者[9]；年龄≥45 岁。排除标准：合并糖尿病严重并发症；双侧卵巢切除或无功能；合并甲状腺炎或甲状腺功能亢进；近3 个月服用影响甲状腺激素水平的药物；严重肝、肾等重要器官功能障碍；有精神疾病；合并血液系统或免疫系统疾病；合并恶性肿瘤；妊娠或哺乳期女性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 HbA1c、E2及C 肽水平检测 入院24 h 内采集所有患者清晨空腹静脉血5 mL×2 份，其中1 份血样经乙二胺四乙酸抗凝处理后，采用微柱层析法（7179型全自动分析仪，上海日立高科技贸易有限公司）测定HbA1c（试剂盒购自上海哈灵生物科技有限公司），采用放射免疫法测定空腹和餐后2 h C 肽水平；另一份血样采用Allegra X-5 医用离心机（美国贝克曼公司）3 200 r/min 离心10 min（离心半径80 cm），取上清液，采用酶联免疫吸附试验测定血清E2水平（试剂盒购自浙江联硕生物科技有限公司）。

1.2.2 亚临床甲状腺功能减退症判断[10]及分组 TSH水平升高（＞5.5 IU/L），但游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平正常（FT3正常范围：3.1～6.8 pmol/L，FT4正常范围：11.5～22.5 pmol/L），判定为亚临床甲状腺功能减退症。围绝经期T2DM患者合并亚临床甲状腺功能减退症为观察一组、未合并的为对照一组；绝经后T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症为观察二组、未合并的为对照二组。

1.2.3 临床资料收集 收集所有患者的年龄、BMI、T2DM 病程、合并症（高血压、高脂血症、冠心病）、用药史、空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、肌酐、尿素氮、白蛋白、血红蛋白、血尿酸、尿白蛋白、24 h收缩压（24 h SBP）、24 h 舒张压（24 h DBP）、卵泡雌激素（FSH）、黄体生成素（LH）、HbA1c、E2、空腹C 肽及餐后2 h C 肽。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；绘制ROC 曲线；影响因素的分析用多因素Logistic 回归模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围绝经期、绝经后T2DM患者合并亚临床甲状腺功能减退症情况

146 例围绝经期T2DM 患者中有39 例合并亚临床甲状腺功能减退症，发生率为26.71%；108 例绝经后T2DM 患者中有36 例合并亚临床甲状腺功能减退症，发生率为33.33%；围绝经期及绝经后T2DM 患者亚临床甲状腺功能减退症发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.308，P=0.253）。

2.2 合并和未合并亚临床甲状腺功能减退症的围绝经期T2DM患者的临床资料比较

两组患者的年龄、BMI、用药史占比、合并症占比、FPG、2 h PG、肌酐、尿素氮、白蛋白、血红蛋白、24 h SBP 及24 h DBP 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组的T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c、餐后2 h C 肽及E2比较，差异有统计学意义（P＜0.05），观察一组的T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c 及餐后2 h C 肽高于对照一组，E2低于对照一组。见表1。

表1 合并和未合并亚临床甲状腺功能减退症的围绝经期T2DM患者的临床资料比较

2.3 合并和未合并亚临床甲状腺功能减退症的绝经后T2DM患者的临床资料比较

两组患者的年龄、BMI、用药史占比、合并症占比、FPG、2 h PG、肌酐、尿素氮、白蛋白、血红蛋白、24 h SBP 及24 h DBP 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组的T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c、餐后2 h C 肽及E2比较，差异有统计学意义（P＜0.05），观察二组的T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c 及餐后2 h C 肽高于对照二组，E2低于对照二组。见表2。

表2 合并和未合并亚临床甲状腺功能减退症的绝经后T2DM患者的临床资料比较

2.4 影响围绝经期及绝经后T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症的因素

以是否发生亚临床甲状腺功能减退症为因变量（否=0，是=1），以T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c 及餐后2 h C 肽（赋值为实测值）为自变量，进行多因素Logistic 回归分析（α入=0.05，α出=0.10），结果：T2DM 病程[=2.793（95% CI：1.032，3.058）]、尿白蛋白[=2.869（95%CI：1.574，4.086）]、HbA1c[=3.152（95% CI：2.036，5.183）]、E2[=3.340（95% CI：2.415，5.436）]、餐后2 h C 肽[=3.504（95% CI：2.874，6.879）]是影响围绝经期T2DM患者合并亚临床甲状腺功能减退症的危险因素（P＜0.05）；T2DM 病程[=2.846（95% CI：1.029，3.186）]、HbA1c[=3.074（95% CI：1.873，4.159）]、E2[=3.235（95% CI：2.057，5.836）]、餐后2 h C 肽[=3.691（95% CI：2.726，7.469）]是影响绝经后T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症的危险因素（P＜0.05）。见表3、4。

表3 影响围绝经期T2DM患者合并亚临床甲状腺功能减退症的多因素Logistic回归分析参数

表4 影响绝经后T2DM患者合并亚临床甲状腺功能减退症的多因素Logistic回归分析参数

2.5 HbA1c、E2、餐后2 h C 肽及三者联合对围绝经期、绝经后T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症的诊断价值

ROC 曲线分析结果显示，HbA1c、E2、餐后2 h C肽及三者联合诊断围绝经期T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症的敏感性分别为71.79%（95%CI：0.549，0.845）、66.67%（95% CI：0.497，0.804）、74.36%（95% CI：0.576，0.864）、66.67%（95% CI：0.497，0.804），特异性分别为76.64%（95%CI：0.673，0.840）、78.50%（95% CI：0.693，0.856）、67.29%（95% CI：0.575，0.759）、98.13%（95% CI：0.928，0.997），AUC 分别 为0.751（95% CI：0.673，0.819）、0.772（95% CI：0.693，0.837）、0.686（95% CI：0.604，0.760）、0.894（95% CI：0.852，0.951）。ROC 曲线分析结果显示，HbA1c、E2、餐后2 h C 肽及三者联合诊断绝经后T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症的敏感性分别为75.00%（95% CI：0.575，0.873）、69.44%（95%CI：0.517，0.831）、72.22%（95% CI：0.546，0.852）、69.44%（95% CI：0.517，0.831），特异性分别为66.67%（95% CI：0.545，0.873）、77.78%（95% CI：0.662，0.864）、75.00%（95% CI：0.632，0.841）、95.83%（95% CI：0.875，0.989），AUC 分别为0.711（95% CI：0.616，0.794）、0.747（95% CI：0.655，0.826）、0.681（95% CI：0.584，0.767）、0.915（95% CI：0.845，0.960）。见图1、2 和表5、6。

表5 HbA1c、E2、餐后2 h C肽及三者联合对围绝经期T2DM患者合并亚临床甲状腺功能减退症的诊断效能

图1 HbA1c、E2、餐后2 h C肽及三者联合诊断围绝经期T2DM患者合并亚临床甲状腺功能减退症的ROC曲线

图2 HbA1c、E2、餐后2 h C肽及三者联合诊断绝经后T2DM患者合并亚临床甲状腺功能减退症的ROC曲线

表6 HbA1c、E2、餐后2 h C肽及三者联合对绝经后T2DM患者合并亚临床甲状腺功能减退症的诊断效能

3 讨论

随着人们生活水平的日益提高，糖尿病已成为我国常见的内分泌代谢疾病，糖尿病患者中90%以上为T2DM[11-12]。随着糖尿病疾病的进展，可发生除胰岛素以外的其他激素分泌异常，特别是甲状腺激素，进而可提高亚临床甲状腺功能减退症的发生风险。有研究报道[13-14]，亚临床甲状腺功能减退症的发生可影响糖尿病患者的血糖代谢、增加胰岛素依赖等，不利于患者的健康。通过探讨HbA1c、E2及C 肽水平与围绝经期及绝经后T2DM 患者亚临床甲状腺功能减退症的关系，对临床指导该类患者的治疗及预后具有十分重要的意义。

本研究中，围绝经期、绝经后T2DM 患者亚临床甲状腺功能减退症发生率均较高，分别为26.71%和33.33%；且围绝经期及绝经后T2DM 患者亚临床甲状腺功能减退症发生率相近。本研究结果表明，围绝经期及绝经后合并亚临床甲状腺功能减退症患者的T2DM 病程、血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c 及餐后2 h C 肽高于未合并者，E2则低于未合并者，提示围绝经期及绝经后亚临床甲状腺功能减退症患者T2DM 病程较长，且血尿酸、尿白蛋白、FSH、LH、HbA1c、E2及餐后2 h C 肽存在明显异常；合并及未合并亚临床甲状腺功能减退症的围绝经期及绝经期T2DM 患者有统计学意义的指标一致，推测可能与围绝经期和绝经期患者的体内代谢状态几乎相同有关。多因素Logistic 分析结果显示，T2DM 病程、尿白蛋白、HbA1c、E2、餐后2 h C 肽为影响围绝经期T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症的危险因素，T2DM 病程、HbA1c、E2、餐后2 h C 肽是影响绝经后T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症的危险因素。分析原因为T2DM 病程越长，血糖不佳的时间也越长，同时由于胰岛素分泌不足可影响甲状腺素的合成，机体通过负反馈调节可使TSH 水平升高，进而提高了亚临床甲状腺功能减退症的发生风险[15]。HbA1c 为临床评估糖尿病患者近期血糖控制的常用指标，其异常升高表示患者的血糖控制欠佳，同时还可能伴随血脂代谢紊乱，可使TSH 水平升高而导致亚临床甲状腺功能减退症的发生[12]。E2为女性机体中卵巢分泌活性较强的雌激素，其水平降低可影响患者的内分泌系统，与亚临床甲状腺功能减退症的发生密切相关[16]。餐后2 h C 肽水平异常偏高，表示餐后可能存在高胰岛素血症，可加速脂肪的运动分解，此外由于外周组织受脂肪酸的利用降低等因素的影响，可致使脂代谢紊乱、胰岛素抵抗的发生，进而可增加亚临床甲状腺功能减退症的发生风险[17]。围绝经期与绝经后T2DM 患者发生亚临床甲状腺功能减退症的危险因素大致相同，但尿白蛋白仅为围绝经期患者发生亚临床甲状腺功能减退症的危险因素，其原因可能与围绝经期和绝经期患者内分泌状况、自身体质状况等存在一定的差别有关。故在临床中需控制以上因素对围绝经期及绝经后T2DM 患者的影响，以降低亚临床甲状腺功能减退症的发生率。ROC 曲线分析结果显示，HbA1c、E2、餐后2 h C 肽及三者联合诊断围绝经期T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症的敏感性分别为71.79%、66.67%、74.36% 和66.67%，特异性分别为76.64%、78.50%、67.29%和98.13%，AUC 分别为0.751、0.772、0.686 和0.894；HbA1c、E2、餐后2 h C 肽及三者联合诊断绝经后T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症的敏感性分别为75.00%、69.44%、72.22%和69.44%，特异性分别为66.67%、77.78%、75.00%和95.83%，AUC 分别为0.711、0.747、0.681 和0.915，提示HbA1c、E2、餐后2 h C 肽水平三者联合对围绝经期及绝经后T2DM患者合并亚临床甲状腺功能减退症的诊断效能较高，可作为临床诊断亚临床甲状腺功能减退症发生的重要参考指标。HbA1c、E2及餐后2 h C 肽对亚临床甲状腺功能减退症发生诊断效能较高的机制可能为：围绝经期及绝经后T2DM 患者HbA1c 异常偏高，可使胰岛素分泌不足，导致脱碘酶活性降低，不利于甲状腺素的合成，TSH 水平升高，进而导致甲状腺功能降低，致使亚临床甲状腺功能减退症的发生[2，18]；随着围绝经期及绝经后T2DM 患者生理过程的进展，E2水平降低，可能加重患者的慢性炎症、脂代谢异常等，致使患者代谢紊乱，进而导致亚临床甲状腺功能减退症的发生，但其具体机制还需进一步探讨[19]；C 肽为一种具有多种生物活性的多肽，其可长期在外周血中循环不经过肝脏摄取，主要由肾脏清除，其代谢清除率远远小于胰岛素，故C 肽水平较为稳定，且是否使用胰岛素不会影响C 肽水平[20]。

综上所述，HbA1c、E2、餐后2 h C 肽是围绝经期及绝经后T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症的危险因素，且三者联合对围绝经期及绝经后T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能减退症的诊断效能较高，可作为临床诊断亚临床甲状腺功能减退症发生的重要参考指标。故围绝经期及绝经后T2DM患者在加强对血糖管理的同时，还需早期筛查HbA1c、E2 及餐后2 h C 肽水平，若存在异常应及早进行干预，以进一步改善围绝经期及绝经后T2DM 患者的健康状况。