新生儿ABO血型不合溶血病和G6PD致高胆红素血症患儿脑干听觉诱发电位筛查及其临床意义*

祁秋霞，陈兴月，翁海美

（海南省人民医院 新生儿科，海南 海口 570311）

新生儿ABO 血型不合溶血病和红细胞内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency,G6PD）是导致高胆红素血症的常见病因[1]。高水平的游离未结合胆红素通过血脑屏障引起神经元毒性，听觉通路是中枢神经系统中胆红素神经毒性最脆弱的区域之一，高胆红素是新生儿听力损伤的重要危险因素[2]。早期准确诊断高胆红素血症患儿的听力情况，有助于指导临床早期开展急救管理，对改善高胆红素血症患儿的预后意义重大。

研究[3-4]指出高胆红素主要损伤耳蜗神经、耳蜗核及听觉通路，但耳蜗本身是无损害的，因此采用耳声发射不能够筛查出高胆红素造成的听觉神经损伤。脑干听觉诱发电位筛查是目前临床诊断高胆红素血症患儿听力情况的重要手段，通过短声刺激后所有波形中Ⅴ波辨识率最高，其他波消失后还可能持续存在[5-6]。Ⅴ波开始出现的时间窗为Ⅴ波潜伏期，新生儿Ⅴ波潜伏期延长提示听觉通路损伤，临床适用性较强，但由于Ⅴ波潜伏期受新生儿日龄、环境、语音等因素影响，目前尚无统一标准值[7]。目前在高胆红素血症患儿脑干听觉诱发电位筛查中，单纯使用单耳Ⅴ波潜伏期筛查听力情况时的敏感性、特异性有限[8]。根据临床工作经验，考虑ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症导致的听力损伤一半以上为双侧不对称的，单耳Ⅴ波波幅受多种因素影响，笔者认为使用对侧耳作为参考，计算双耳Ⅴ波潜伏期耳间差值（inter-aural latency difference,ILD）有助于避免上述问题，但目前临床尚缺乏脑干听觉诱发电位Ⅴ波ILD 在ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿听力损伤诊断方面的报道。鉴于此，本研究针对上述问题开展研究，拟为临床早期诊断高胆红素血症患儿听力情况提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年4 月—2022 年3 月海南省人民医院收治的151 例ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿为研究对象。其中，男性82 例，女性69 例。纳入标准：①符合《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》[9]的ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症诊断标准；②出生体质量＞2 kg、胎龄＞35 周；③单胎；④行脑干听觉诱发电位筛查；⑤参与本研究的家长是患儿长期照护者。排除标准：①伴有孤独症谱系障碍、精神发育迟滞、细菌性脑膜炎、耳聋家族史；②母亲孕期有耳毒性药物使用史；③双胎、多胎及有窒息抢救史；④伴有自身免疫性疾病、先天性畸形、遗传综合征及与听力障碍有关的疾病；⑤伴有严重免疫缺陷、血液系统疾病；⑥住院期间有明显低氧血症或机械通气＞5 d；⑦伴有儿童期永久性听力障碍家族史；⑧巨细胞病毒、疱疹病毒、梅毒等导致的宫内感染；⑨颅面形态畸形，包括耳廓、耳道及颅面形态畸形；⑩自然失访者。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患儿监护人签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 参照《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》[9]，根据个体情况给予所有患儿病因治疗、光照疗法、护肝治疗、支持治疗等对症治疗措施。

1.2.2 患儿病情严重程度判断 出生后2 周内检测血清总胆红素（TSB），TSB ＞342 μmol/L 者纳入重症组，TSB ＜256 μmol/L、达到或超过美国BHUTANI曲线[10]的小时胆红素列线图第95 位百分数者纳入轻症组。

1.2.3 资料收集 收集所有患儿的基本资料及入院治疗前生化指标，包括性别、胎龄、身高、出生体重、出生方式、胎膜早破、羊水污染、酸中毒、喂养方式、黄疸发现日龄、合并感染、血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、TSB、未结合胆红素（UCB）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）、白细胞（WBC）计数、血小板计数、脑干听觉诱发电位Ⅴ波ILD。

1.2.4 脑干听觉诱发电位筛查 患儿进入熟睡状态后使用听觉诱发电位系统（上海聚慕医疗器械有限公司，ICS Chartr EP200）检查，4 个电极阻抗均＜5 kΩ，左右耳电极阻抗之差＜2 kΩ，速率设置为21.1 次/s，扫描次数设置为1 024 次，首先测试左耳，强度自60 dB nHL 起始，出现标准Ⅴ波则记录其Ⅴ波潜伏期，并每次降低10～20 dB nHL，直至得到听阈，右耳听阈以同样方法获得，计算出双耳Ⅴ波ILD。

1.2.5 听力损伤判断 参照《婴幼儿听力损失诊断与干预指南》[11]，将听性脑干诱发电位Ⅴ波听阈≤35 dB nHL，鼓室图各主波波形分化正常（声导抗测试），耳声发射测试正常引出记为听力正常；否则记为听力损伤。

1.3 统计学方法

数据处理采用SPSS18.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较采用χ2检验；绘制ROC 曲线；影响因素的分析采用多因素Logistic回归分析模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿听力损伤情况

151 例ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿中，30 例（19.86%）出现听力损伤，其余121 例（80.13%）听力正常。

2.2 听力损伤组与听力正常组患儿临床资料比较

听力损伤组及听力正常组患儿的性别、胎龄、身高、出生体重、剖宫产、胎膜早破、羊水污染、喂养方式、黄疸发现日龄、PaO2、PaCO2、AST、ALP、白蛋白、PT、APTT、PCT、CRP、WBC 计数、血小板计数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组的酸中毒、合并感染、TSB、UCB、Ⅴ波ILD 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），听力损伤组均高于听力正常组。见表1。

表1 听力损伤组与听力正常组患儿临床资料的比较

2.3 不同病情严重程度患儿Ⅴ波ILD比较

轻症组的Ⅴ波ILD 为（0.19±0.03）ms、重症组的Ⅴ波ILD 为（0.48±0.09）ms，两组脑干听觉诱发电位Ⅴ波ILD 比较，差异有统计学意义（t=29.748，P=0.000），重症组脑干听觉诱发电位Ⅴ波ILD 高于轻症组。

2.4 影响ABO血型不合溶血病和G6PD致高胆红素血症患儿听力损伤的多因素分析

以ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿是否有听力损伤为因变量（否=0，是=1），以酸中毒、合并感染、TSB、UCB、Ⅴ波ILD 为自变量（赋值为原始数值），进行多因素Logistic 回归分析（α入=0.05，α出=0.10），结果：酸中毒[=4.943（95% CI：2.034，12.013）]、TSB [=5.078（95% CI：2.090，12.342）]、UCB [=5.109（95% CI：2.102，12.417）]、Ⅴ波ILD [=4.614（95% CI：1.898，11.212）]是影响ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿听力的影响因素（P＜0.05）。见表2。

表2 影响ABO血型不合溶血病和G6PD致高胆红素血症患儿听力的Logistic回归分析参数

2.5 Ⅴ波ILD 对ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿听力情况的诊断效能分析

ROC 曲线分析结果显示，脑干听觉诱发电位Ⅴ波ILD 诊断ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿听力损伤的最佳截断值为0.40 ms，AUC 为0.820（95% CI：0.725，0.915），敏感性为73.33%（95% CI：0.538，0.870），特异性为84.30%（95%CI：0.763，0.901）。见图1。

图1 Ⅴ波ILD诊断ABO血型不合溶血病和G6PD致高胆红素血症患儿听力损伤的ROC曲线

3 讨论

胆红素是一种神经毒性物质，可使能量代谢、膜功能、酶功能改变，抑制线粒体酶和DNA 合成，从而阻断神经的兴奋性信号传导，尽管目前研究亦指出胆红素会损害耳蜗核并在听觉通路中积累胆红素，但胆红素引起听力损伤的机制尚未完全明确[12]。高胆红素血症是最常见的新生儿疾病之一，可导致听神经谱系障碍，影响患儿听力，因此早期诊断高胆红素血症患儿听力状况对新生儿的健康成长至关重要。脑干听觉诱发电位筛查作为诊断高胆红素血症患儿的重要措施，临床主要通过听阈异常评估听力损伤情况，通过短声刺激后迅速出现6～7 个稳定正弦快波，其中Ⅴ波波幅最高并可随刺激声强度减弱消失最迟，但诸多因素可影响Ⅴ波潜伏期的测定[13]。研究[14]指出Ⅴ波ILD 作为反映新生儿听觉神经冲动传导效果具有不错的潜在价值。但关于脑干听觉诱发电位筛查的Ⅴ波ILD 诊断ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿听力情况的价值报道较少。

本研究结果显示，重症组脑干听觉诱发电位Ⅴ波ILD 高于轻症组，说明ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿病情与脑干听觉诱发电位筛查的Ⅴ波ILD 有关，高胆红素血症可造成Ⅴ波ILD 异常。脑干听觉诱发电位筛查胆红素神经中毒的敏感性相对较高，对高胆红素血症引起的新生儿听力损伤情况尤为敏感[15]，重症高胆红素血症新生儿Ⅴ波ILD 的异常在一定程度上可能提示胆红素透过血脑屏障，并积累一定数量，进而导致神经系统功能异常。郑宗等[14]分析了100 例不同血清TSB 水平的高胆红素血症患儿Ⅴ波ILD 情况，发现高胆红素血症患儿血清TSB 水平影响脑干听觉诱发电位的Ⅴ波ILD，在重症高胆红素血症患儿中Ⅴ波ILD 相对更高。

本研究多因素Logistic 回归分析结果显示：酸中毒、TSB、UCB、Ⅴ波ILD 是影响ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿听力的影响因素，提示并印证ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿听力损伤与Ⅴ波ILD 有关。ROC 曲线分析结果显示，脑干听觉诱发电位Ⅴ波ILD 诊断ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿听力损伤的敏感性为73.33%，特异性为84.30%，AUC 为0.820，说明Ⅴ波ILD 对ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿听力状况的诊断效能良好。对一侧听力受损耳、一侧正常听力耳的Ⅴ波潜伏期研究中发现，当声音刺激值等于感觉值时，成人受损耳可因灵敏性降低而出现更高声压，给予更高声压刺激能够使应该显示V 波潜伏期延长的损伤耳反应性缩短，造成损伤耳Ⅴ波潜伏期低于正常耳[16]。近期听神经外科将Ⅴ波ILD 作为诊断听神经瘤Ⅱ类、Ⅲ类的特异指标，对指导外科手术具有一定价值[17]。此外ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症新生儿脑干听觉诱发电位听阈异常属于暂时性的，经对症治疗后部分患儿听阈能够恢复正常。本研究中脑干听觉诱发电位的Ⅴ波ILD 异常是否可通过对症治疗后改善尚不清楚，Ⅴ波ILD 作为判断ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症新生儿可逆或远期听力损伤的指标仍有待进一步深入研究。

综上所述，ABO 血型不合溶血病和G6PD 致高胆红素血症患儿病情与脑干听觉诱发电位筛查的Ⅴ波ILD 有关，Ⅴ波ILD 诊断患儿听力损伤效能良好，但后期仍需要更多基础与临床研究成果进一步佐证、完善本研究。