基于数据挖掘技术分析中医药治疗缓慢性心律失常用药规律*

韩朋朋 袁智宇 陈亚南 李亨达 韩梦阳 李叔宝)

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

缓慢性心律失常(Bradyarrhythmias，BA)是由多种原因引起的心肌自律性功障碍或传导功能阻滞，以心率减慢为主要特征的心血管疾病[1]。临床包括窦性心动过缓、多种传导阻滞、窦房结功能障碍、各种逸搏等[2-5]。发病率与死亡率均呈逐年上升态势[6]，2019年起我国起搏器置入量较2018年增长9.3%；其中窦房结功能障碍(SINUS NODE DYSFUNCTION,SND)及房室传导阻滞(ATRIOVENTRICULAR BLOCK，AVB)占93.6%，目前该病多采用药物对症治疗、起搏器置入等方式，但存在药物不良反应及起搏器术后并发症的风险[7-9]，中医药治疗具有较好的临床效果及安全性[10-12]，但由于各家临证经验差异性和中医复杂系统性，随着数据处理技术的进展，为通过系统化网络分析为缓慢性心律失常的中医微观辨证论治提供了新方法，本研究运用数据挖掘技术探索归纳中医治疗缓慢性心律失常的用药规律及组方规律，以期为缓慢性心律失常的临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、维普网(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)；分别以“缓慢性心律失常、窦性心动过缓、心动过缓、病态窦房结综合征、窦房传导阻滞、逸搏心律、传导阻滞、心悸、中医药、中医、方剂等”为关键词或主题词；文献检索日期自建库至2021年10月30日；检索文献类型为期刊论文。

1.2纳入文献标准 ①文献涉及患者须明确诊断为缓慢性心律失常，无其他合并病。②文献所载方剂处方须是药物组成及剂量均完整的中药复方。③文献所载治疗方法须为采用中药汤剂内服治疗。④具有明确的相关诊断标准和疗效评价标准;可确认其临床疗效。若为临床观察，样本例数须≥30例；且需具有统计学差异P<0.05，⑤本次研究着眼于病机及治法研究，不对证型进行筛选分类，同一文献内与证型相对应的方药仅纳入基本方。

1.3排除文献标准 ①文献重复发表或处方相同的文献仅纳入1次。②文献干预措施为中药注射剂、中成药、中药灌肠、中药贴敷、针灸等非中药汤剂或合并此类治疗方式者而对照组无相应针灸、注射剂等单独治疗阳性对照的研究。③文献所载疾病诊断非缓慢性心律失常或缓慢性心律失常合并其它疾病。④文献记载的方药组成不完整或无精确剂量。⑤文献为个案报道、文献综述、Mate分析、动物实验、细胞实验、理论探讨等非临床研究文献。

1.4文献检索与筛选 由1名研究者根据制定的检索策略进行文献检索，2名研究者严格按照纳入、排除标准独立进行文献筛选，阅读全文后提取文献的标题、发表年份、方剂名称及具体药物等信息。后交叉核查，若出现意见分歧，则与第3名研究者协商后决定。

1.5数据库建立 将文献导入EndnoteX9进行初次筛选，后利用Excel数据库对文献资料进行提取，分别建立文献信息表及中药信息表。文献信息表包括文献名称、发表时间、第一作者、方药名称及药物组成；由两位研究者分别完成，并进行二次核对。

1.6数据规范 根据2020年版《中国药典》[13]及全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》[14]对中药名称及功效进行规范化处理，例如“元参”统一为“玄参”，“首乌藤”规范为“夜交藤”，“北五味子”规范为“五味子”，“云苓”规范为“茯苓”，“桂圆肉”规范为“龙眼肉”等；因炮制方式不同而作用相似的中药，以规范名称进行记录，如熟附子、制附片、黑附子统一为附子；法半夏、清半夏和姜半夏统一为半夏；炙黄芪、生黄芪统一为黄芪；红参、高丽参统一为人参。

1.7统计学方法 ①药物频次统计分析，应用Excel 2016结合古今医案云平台V1.5.4(中国中医科学院中医药信息研究所研制)对药物频次、类别、性味归经等进行统计分析。②关联规则分析，采用SPSS Modeler 18.0中Apriori算法进行支持度、置信度计算。③复杂网络分析，采用 SPSS Modeler 18.0 Web进行，根据药物之间的强弱关系利用Cytoscape 3.6.0绘制用药整体与核心处方的Web网络图。④聚类分析，应用SPSS Statistic 23.0的分析模块进行，归纳常用药物组合，绘制聚类树状图。因子分析，应用SPSS Statistic 23.0的分析模块进行，提出公因子。

2 结果

2.1文献筛选结果 本研究共检索到文献5995篇，其中CBM 1139篇，WanFang Data 1302篇，VIP 891篇，CNKI 2663篇，排除重复发表文献、处方药量缺失或不精确、重复文献5674篇，最终共纳入有效文献321篇，获得处方348首，涉及中药药味168味，总药物使用总频次3497次。

2.2药物频次分析 本研究共涉及药物168味，其中最高药物频数245，最低药物频数为1，总用药频次3497，通过对药物频次≥30的列入表1，总计药物28种，并且对高频药物进行分类，使用较多的药类为补虚药如甘草、黄芪、麦冬、党参等，温里药如附子、肉桂、干姜等，活血化瘀药如丹参、红花、赤芍等。

2.3药物四气五味及归经分析 本研究纳入文献所涉及的168味中药中，使用频率最高的为温性药物，(1266，36.2%)，其次为平性(639，18.2%)，微温(529，15.1%)，微寒(526，15%)，大热(287，8.2%)，寒性(154，4.4%)，见图1。

图1 药物四气频次雷达图

所使用药物五味中频率最高的为甘味(2192，40.6%)，其次为辛味(1515，28%)和苦味(693，12.8%)，微苦(537，9.9%)，酸味(245，4.5%)，最少为微辛(3，0.05%)，见图2。统计药物归经分布显示，药物归经以心、肺、脾、肝经为主，见图3。

图2 药物五味频次雷达图

表1 高频用药频数及频次表(频次≥30)

2.4基于关联规则的组方规律分析 运用SPSS Modeler18.0中的Apriori模块对高频药物进行关联，二项关联规则设置支持度30%，置信度65%；三项关联设置支持度20%，置信度75%，增益≥1.1，二项关联规则、三项关联规则支持度最高的药物组合见表2，表3。二项关联规则的组合多为益气温阳，养阴活血的组合，三项关联规则的组合多为益气温阳，养阴活血的组合。

图3 药物归经频次雷达图

表2 二项关联规则分布(按支持度排列)

表3 三项关联规则分布(按支持度排列)

2.5复杂网络分析 复杂网络分析采用SPSS modeler 18.0 Web复杂网络获得药物链接强弱等信息，结合Cycoscape 3.6.0绘制复杂网络图、核心处方图，通过粗线、细线和虚线表示药物之间链接的强弱程度，见图4，图5。

图4 复杂网络示图

图5 核心药物组方图

2.6高频药物聚类分析 采用 SPSS Statistics 23.0 系统聚类对频次≥30次中药进行分析，度量区间采用平方 Euclidean 距离，通过Ward方法构建树状聚类，见图6，系统聚类分析结果见表4(以15为界)。

2.7高频药物因子分析 应用SPSS Statistics 23软件对高频中药(使用频次≥30次)进行因子分析，分析KMO统计量为0.552(>0.5),Bartlet球形检验χ2=1659.962,P=0.000(<0.05),可认为数据具有相关性的前提条件基础，数据可适用于做因子分析。将各中药归入其贡献度最高的公因子中，根据特征值>1的原则，综合碎石图的拐点(见图7),共提取11个公因子。根据旋转后的成分矩阵a,设定载荷系数>0.5,将28味中药归类到11个公因子中，各因子贡献率及药物成分见表5。通过具有Kaiser标准化的全体旋转法得到旋转成分矩阵成分图 (见图8)。

图6 药物聚类分析图

表4 聚类药物组合

图7-碎石图

表5 高频药物因子分析

图8 空间组件图

3 讨论

本研究结果显示，纳入文献记载治疗缓慢性心律失常的药物所涉及药味共168种，药物使用频率超过30次的中药为甘草、附子、黄芪、桂枝、丹参、人参、麦冬、细辛、当归、川芎、五味子、麻黄、党参、红花、淫羊藿、赤芍、茯苓、肉桂、白术等，可见缓慢性心律失常的药物应用种类多样，其中频率居前10的药物为甘草、附子、黄芪、桂枝、丹参、人参、麦冬、细辛、当归、川芎，分析高频药物分类可以发现，主要以补虚药、温里药、活血化瘀药为主，可见，补气温阳、养阴活血为缓慢性心律失常的治疗大法。甘草、附子、黄芪的使用率最高，甘草性甘、平，属心、肺、脾、胃经，具有益心气复血脉之效，《伤寒论》中所载方剂桂枝甘草汤、炙甘草汤等均配伍应用甘草来治疗 “心下悸”“心动悸”“心中悸”等症状[15]，《伤寒类要》中亦以甘草单用以治疗心悸，脉结代之症，现代药理研究表明[16-20]，甘草所含有的甘草次酸及黄酮类成分，通过参与调解心肌细胞膜离子通道，发挥双向心律失常调节的作用，调整患者心律。附子辛甘大热，属心、肾、脾经，具有回阳救逆，补火助阳之功，《本草汇言》称其为“命门主药”“十二经纯阳之要药”，《正体类要》中即阐述了以参附汤来治疗心阳虚脱之证，在临床中慢性心功能衰竭常见阳气虚衰、湿瘀内阻等证，常配伍应用附子，以扶心阳，助肾阳，改善缓慢性心律失常患者的临床症状；现代药理研究也证实，附子制剂可增强心率、升高心室内压变化速率、增强心室收缩压和舒张压、改善血流动力学，缓解患者的临床症状[21-22]。黄芪性甘微温，补气活血，通行血脉，药理研究表明黄芪甲苷对心律失常所致的心肌细胞损伤具有保护作用[23]。高频药物中以补虚药、温里药、活血化瘀药为主，增以茯苓、白术等健脾益气、理气化湿等药物，说明缓慢性心律失常的治疗，以补虚扶正为根本大法，在补养正气、温助阳气的基础上，结合缓慢性心律失常瘀血、痰浊、阳郁的病理机制，采用理气活血、化湿祛痰、行气开郁等治法，此与缓慢性心律失常的中医证候文献研究结果基本一致[24]。

据所用中药的药性及归经来看，四气中最常用的为温性、平性，其中温性药物，(1266，36.2%)，其次为平性(639，18.2%)，《医学启源》言:“心小肠……气热补，寒泻”。气味以热补心，温热均属阳，温以助阳，温性中药有温中散寒、温肾助阳、温通心脉、温通经脉等功效，研究显示温性药具有强心、抗凝、增强交感神经活性的作用[25]，五味中甘味和辛味应用频率最高，《素问·至真要大论》言：“辛甘发散为阳……淡味渗泄为阳。”甘则能补能和能缓，甘味药物可补益气血，扶助正气[26]，用来改善缓慢性心律失常本虚之病机，辛味属阳，性多温热,能散能行，能散则善走脏腑而温里祛寒,能行则调达气机而通行血脉[27]。药物归经结果显示，频次最高的为心经，其次为肺、脾、肝经，由此可知，缓慢性性心律失常病位在心，与肺、脾、肝关系密切，心为君主之官，血脉之主；肺为相傅之官，气机之主，脾胃为后天之本，气血生化之源泉；肝主疏泄、藏血，与肾之精同源互化，阴阳互滋；心脉的调和依赖于肺、脾、肝功能的正常，气血充盈，脉道通利，则心脉正常。

据关联规则显示，二项关联规则、三项关联规则支持度最高的药物组合多为益气温阳，养阴活血的组合。二项关联如附子-黄芪、黄芪-桂枝、附子-丹参、附子-麦冬等，三项关联如甘草-桂枝-黄芪、附子-丹参-黄芪、附子-麦冬-丹参等，均体现了缓慢性心律失常益气温阳、养阴活血的基本治法，药物聚类结果显示，治疗缓慢性心律失常的基本方以麻黄附子细辛汤、生脉散为主，麻黄附子细辛汤出自《伤寒论》“少阴病,始得之,反发热,脉沉者,麻黄细辛附子汤主之”。现代研究证实，麻黄细辛附子汤及其加减方在缓慢性心律失常的临床应用中，对于患者改善症状，提高心率，改善患者血液动力学等,均具有明显疗效[28-29]。生脉散出自《医学起源》，具有益气生津，敛阴复脉的功效，为临床治疗气阴两虚证的代表方剂，现代研究表明，应用生脉散可有效改善病窦综合征患者的传导阻滞情况,增加患者心率,缓解临床症状[30-32]。

因子分析显示的11个公因子中，F1集温里药、解表药，F2集活血化瘀药，F3集化利水渗湿药、补虚药，F4集收涩药、补虚药，F5集补虚药，F6集补虚药、清热药，F7集补虚药、解表药，F8集活血化瘀药、补虚药，F9补虚药、温里药，F10集温里药，F11集止血药、理气药，表明中药治疗缓慢性心律上次失常多选用补虚药(党参、人参、大枣、甘草、白术、麦冬、熟地黄、当归)以益气滋阴养血；温里药(附子、干姜、肉桂)以温补阳气；活血化瘀药(桃仁、红花、川芎)以活血祛瘀；利水渗湿药(茯苓)、理气药(薤白)以化湿祛痰；解表药(麻黄、细辛、桂枝)的应用与解表散寒无直接关系，麻黄性温，辛、微苦，具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿的功效，麻黄中所含有的麻黄碱在机体内可通过激动β肾上腺素受体,使心肌细胞兴奋，起到增加心肌收缩力,增快心率的作用[33]。细辛辛温，属心、肺、肾经，细辛辛温走窜，内外皆达，散内外寒邪，常与麻黄、甘草等配伍，如麻黄细辛附子汤，现代研究发现，细辛具有强心、增加心搏出量、扩张血管、降低外周阻力等诸多作用,可明显改善过慢的心率[34]。桂枝性温，味辛、甘，属心、肺、膀胱经，可温通经脉，助阳化气，《伤寒论》中治疗心悸的桂枝甘草汤、茯苓桂枝甘草大枣汤、五苓散等方剂均配伍应用桂枝以温通心阳，复脉定悸，药理研究显示，桂枝具有改善冠脉血流、增强心率的作用[35-36]。

4 小结

本文通过对建库以来中医药治疗缓慢性心律失常的用药规律进行数据挖掘，通过对相关结果的分析，初步总结了缓慢性心律失常的相关用药规律，药物以益气温阳，养阴活血为主，麻黄细辛附子汤、生脉散为中医药治疗本病的常用处方，并随证加减理气药、化湿药、活血化瘀药等药物以增强疗效。并通过复杂网络分析形成了新处方，对于今后临床治疗缓慢性心律失常具有一定的借鉴意义，可以此为组方用药依据。同时，由于文献数据均来源于已发表的临床研究文献，研究结果可能存在一定的偏差及局限性，仍需今后进行大样本、多中心临床研究加以证实。