瑞戈非尼联合mFOLFOX6方案化疗在老年低位直肠癌患者中治疗效果

魏 丽

河南省息县人民医院肿瘤内科 464300

直肠癌是下消化道常见的恶性肿瘤疾病，是存在于齿状线至直肠乙状结肠交界处的肿瘤癌变，呈息肉状和溃疡性病灶[1]。其中低位直肠癌是指解剖学结构上距离肛缘8cm处的直肠癌，患者表现为便血、里急后重、便秘、肠梗阻等典型症状[2]。mFOLFOX6是由奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶等药物组成的多药联合化疗方案，对于癌细胞有良好的杀灭和抑制作用，是各种指南共识推荐用于低位直肠癌的一线治疗方案[3]。但上述化疗方案在多疗程长期使用后，也存在着细胞毒性大、免疫功能下降以及耐药现象等问题。瑞戈非尼是一种新型的靶向抗肿瘤药物，是一种多激酶抑制剂，能够浓集于癌症病灶靶区发挥抑制肿瘤新生血管生成、抑制癌细胞转移和增强免疫力等作用，既往用于转移性结直肠癌的治疗有良好效果[4]。

1 对象与方法

1.1 观察对象 选取2019年8月—2021年8月本院收治的76例老年低位直肠癌患者为观察对象。纳入标准：(1)确诊为低位直肠癌，符合《结直肠癌CT和MRI标注专家共识(2020)》[5]中诊断标准；(2)均为年龄60～80岁的老年患者；(3)患者对mFOLFOX6、瑞戈非尼等治疗药物无禁忌证；(4)患者对研究内容知情并能够配合完成整个治疗过程的进行。排除标准：(1)合并其他消化系统的癌症疾病；(2)入组本研究中已经接受其他药物治疗的患者；(3)未严格执行化疗方案的患者；(4)化疗过程中出现严重不良反应需终止治疗的患者。上述76例患者随机分为观察组和对照组，每组38例，两组间一般资料比较比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 对照组以mFOLFOX6方案治疗，第1天采用注射用奥沙利铂(山东新时代药业，规格：50mg，国药准字H20133247)+500ml 5%葡萄糖注射液静脉滴注，100mg/m2；第1天采用注射用亚叶酸钙(海口奇力制药，规格：100mg，国药准字H20045848)+250ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，剂量为400mg/m2；第1天采用注射用氟尿嘧啶(哈尔滨三联制药，规格：250ml，国药准字H20050330)+500ml 0.9%氯化钠注射液中稀释后静脉滴注，剂量为400mg/m2。以14d为1个化疗周期，连续化疗12个周期。观察组以瑞戈非尼联合mFOLFOX6方案治疗，以瑞戈非尼片(拜耳制药，规格：40mg，国药准字H20171300)口服，推荐剂量为160mg，1次/d，于疗程的第1～21天口服，以28d为1疗程，连续治疗6个疗程。

1.3 评价指标 (1)临床疗效：参照《中国转移性结直肠癌患者二线治疗的系统性回顾及专家共识》制定[6]：①完全缓解(CR)：直肠癌病灶完全消失且此状态持续超过3个月；②部分缓解(PR)：直肠癌病灶缩小>原病灶体积50%，且持续时间不少于3个月；③稳定(SD)：直肠癌病灶体积减少幅度0%～50%，且保持时间不少于3个月；④进展(PD)：治疗后的病灶体积无减小且有增大。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。(2)肿瘤新生血管指标：采集患者的空腹静脉血3ml，离心后以荧光免疫分析法检测患者的血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)、血小板衍生因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)水平，检测仪器为KD-V免疫荧光分析仪(上海凯创医疗设备公司)。(3)免疫功能指标：血清上清液样本采用FACS Canto10型荧光流式细胞仪(美国BD公司)检测患者CD3+、CD4+、CD8+细胞水平，计算CD4+/CD8+。(4)炎症损伤指标：血清上清液标本以酶免疫分析法检测患者的miR-126、STAT3、PAR2水平，检测仪器为DK-3506G型多功能酶标仪(深圳德卡医疗设备公司)。(5)治疗安全性：比较两组患者治疗期间不良反应发生率。

2 结果

2.1 近期疗效 观察组患者ORR、DCR均高于对照组 (P<0.05)，见表2。

表2 两组近期疗效比较[n(%)]

2.2 肿瘤新生血管指标 治疗后观察组VEGFR1、PDGFR、FGFR1均低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组肿瘤新生血管指标水平比较

2.3 免疫功能指标 治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组免疫功能指标比较

2.4 炎症损伤因子 治疗后观察组miR-126、STAT3、PAR2水平均低于对照组(P<0.05)，见表5。

2.5 治疗安全性 两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义 (χ2=0.835，P=0.361>0.05)，见表6。

表5 两组炎症损伤因子水平比较

表6 两组治疗不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

mFOLFOX6方案由奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶三种细胞毒性药物组成的联合化疗方案，其中奥沙利铂为第三代铂类抗肿瘤药物，以癌细胞的DNA为作用靶部位，铂原子与DNA交联形成一种牢固的复合体，抑制DNA的复制转录过程，进而实现抗肿瘤细胞的增殖作用，并且与第一代的顺铂比较，其毒性更低。氟尿嘧啶为常用的抗代谢抗肿瘤药物，能够抑制胸苷酸合成酶的活性，而产生较强的抗肿瘤活性。亚叶酸钙则是抑制辅助化疗药物，能够竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活性，而增强氟尿嘧啶的抗肿瘤活性[7]。目前，mFOLFOX6方案已成为低位直肠癌的一线化疗方案，在临床上有广泛的应用，但长期单纯的细胞毒药物化疗存在着毒性大、患者耐受程度降低、疗效下降等问题。

本文中观察组患者在mFOLFOX6方案基础上增加瑞戈非尼治疗，患者的癌症病灶的缓解率和控制率得到显著提升，表明瑞戈非尼在低位直肠癌的辅助治疗中有良好效果。这是因为瑞戈非尼是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂，对于多种与肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖过程均有靶向抑制作用。首先，瑞戈非尼能够与肿瘤血管生成相关受体如VEGFR1、VEGFR2等有抑制作用，抑制肿瘤新生血管的形成[8]。另外，瑞戈非尼还可抑制肿瘤细胞增殖相关的原癌基因相关蛋白如酪氨酸蛋白激酶受体、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B的活性，进而抑制癌症肿瘤细胞的生长。再者，瑞戈非尼还可影响患者的肿瘤微环境状态，可抑制肿瘤微环境相关性蛋白PDGFR、FGFR1表达。因此，瑞戈非尼通过肿瘤生长的各个相关过程的相关酶蛋白活性的抑制，从而能够发挥多重的抗肿瘤作用，对于低位直肠癌患者有良好的治疗效果。本文结果显示，观察组患者的肿瘤血管生成指标包括VEGFR1、PDGFR、FGFR1均低于对照组，表明瑞戈非尼对于肿瘤新生血管的良好抑制作用。

癌症肿瘤疾病进展过程中，患者的免疫功能处于较低水平，本文观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，表明瑞戈非尼能够提升患者的免疫功能。这得益于瑞戈非尼能够改善患者的肿瘤免疫微环境，提升患者免疫功能。低位直肠癌患者病情进展过程中伴随着多种炎症损伤因子的异常表达，miR-126是微小RNA家族中的一员，在多种生物学过程中起到重要作用，相关报道显示miR-126与炎症反应的发生有一定关联，在各种癌症肿瘤疾病患者中呈现高表达。STAT3是JAK/STAT信号通路中的重要标记蛋白，是信号转导及转录因子家族中的一员，在体内多参与细胞因子和生长因子的信号转导通路。PAR2属于G蛋白偶联受体家族的一员，具有多重的生理活性，在炎症反应、肿瘤疾病的进展中发挥调控作用。本文观察组患者增加瑞戈非尼治疗，患者的miR-126、STAT3、PAR2水平均低于对照组，表明瑞戈非尼的应用能够降低低位直肠癌患者的炎症损伤。治疗安全性方面，观察组增加瑞戈非尼治疗，但不良反应发生率未显著增加，提示安全性良好。

综上所述，瑞戈非尼联合mFOLFOX6方案化疗在老年低位直肠癌患者治疗效果显著，能够抑制肿瘤新生血管的生成，提高患者的免疫功能，改善炎症损伤指标水平。