帕立骨化醇治疗维持性血液透析继发性甲状旁腺功能亢进对微炎症状态的影响①

刘欣媛, 刘慧敏,颜嘉仪,李长红

(佳木斯大学附属第一医院,黑龙江 佳木斯 154003)

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism,SHPT)作为慢性肾衰维持性血液透析的严重并发症越来越受到学者们的关注。SHPT是由于慢性肾衰导致钙磷代谢紊乱继而出现甲状旁腺激素异常升高。帕立骨化醇由于其高选择性作用于甲状旁腺维生素D受体(VDR)而发挥治疗SHPT的作用，同时其升高血钙的作用明显低于其他活性维生素D，所以近年来备受青睐。此外，有研究发现，维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者中约35%～65%存在微炎症状态[1，2]。无论是甲状旁腺功能异常还是微炎症均已被证实是导致心脑血管并发症的独立危险因素，且心脑血管并发症是慢性肾衰维持性血液透析患者最主要的死亡原因[3～5]。现对本透析中心应用帕立骨化醇治疗SHPT的患者观察其对微炎症状态的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021-01～2022-06在佳木斯大学附属第一医院肾内科维持性血液透析治疗的患者。纳入标准：①年龄18～65周岁，性别不限；②接受规律血液透析至少1年以上，停用其他维生素D制剂、拟钙剂及其他影响骨代谢的药物2周以上；③全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone,iPTH)>600pg/mL;④校正后血清总钙(serum calcium after correction,cCa)<2.2mmol/L。排除标准：①感染急性期患者；②接受免疫抑制剂治疗或恶性肿瘤患者；③甲状旁腺腺瘤或原发甲状旁腺功能亢进患者；④已行甲状旁腺切除术患者；⑤合并严重心脑血管并发症患者。退出标准：①血钙持续>2.6mmol/L或钙磷乘积持续>75mg2/dl2;②对帕立骨化醇过敏或不能耐受；③患者要求退出。

1.2 方法

共筛选符合条件的患者18例，所有患者统一每周3次常规血液透析，每2周一次血液透析滤过，每次4h，血流量200～250mL/min,低分子肝素抗凝。

药物治疗方法：帕立骨化醇注射液(胜普乐)起始剂量0.04～0.10μg/kg,根据入组时血iPTH指标及复查的血钙磷指标进行调整，最大剂量不超过0.24μg/kg，每周3次血液透析结束前30min内静脉给药，治疗观察12周。所有透析患者根据自身情况常规使用促红细胞生成素、降压药物、降磷药物等。

观察指标：于治疗前及治疗后第2、4、6、8、10、12周分别采透析最长间隔日晨空腹静脉血，测定血清钙、磷、iPTH、白介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 生化指标

帕立骨化醇治疗后1个月和2个月分别与治疗前比较，血iPTH明显下降，差异有统计学意义(P1=0.035，P2=0.001)；治疗后血清cCa及P均有逐渐升高趋势，但与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 MHD伴SHPT患者应用帕立骨化醇治疗前后各生化指标的变化

2.2 炎症指标

IL-6、CRP、TNF-α治疗后应用配对Wilcoxon检验，与治疗前相比明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 MHD伴SHPT患者应用帕立骨化醇治疗前后各炎症指标的变化

3 讨论

随着肾脏替代治疗技术的提高以及医保资金支持力度的加大，维持性血液透析患者的寿命得到了明显延长，但随之而来的并发症之一继发性甲状旁腺功能亢进的发生率越来越高，有研究显示，其发病率在维持性血液透析患者人群高达85%[6]。SHPT主要表现为钙磷代谢异常，骨转化和矿化异常、转移性钙化等，可加重患者的贫血、微炎症状态、营养状况等[7～9]，严重影响患者的生活质量及存活时间。根据KDOQI指南将iPTH的目标值确定为150～300pg/mL[10]。帕立骨化醇是一种维生素D类似物，通过高选择性作用于甲状旁腺的维生素D受体，可以有效治疗SHPT[11]，同时其与肠道维生素D受体作用较弱，故其对影响肠道对钙的吸收作用较弱。本研究中观察到18例患者在帕立骨化醇治疗前后血iPTH明显下降，具有很好的疗效。虽然帕立骨化醇升高血钙的作用较弱，但我们仍然可以观察到血钙略有升高，但与治疗前相比，差异无统计学意义。但是为了避免出现转移性钙化，我们仍然需要更严格的控制血钙升高，同时注意控制血磷，给予积极的降磷治疗。当iPTH下降到比较理想的范围可以考虑减量或停药，若iPTH下降没有达到治疗目标值，可以考虑联合拟钙剂[12，13]。

由于其自身毒素、高血压、反复穿刺、留置导管等多方面因素所致，血液透析患者普遍存在微炎症状态。本研究也观察到治疗前患者血CRP、IL-6、TNF-α均明显高于正常范围，证实慢性肾衰维持性血液透析患者普遍存在微炎症状态。已有多项研究表明帕立骨化醇可以有效抑制炎症反应，降低血清IL-8/IL-6/TNF-α水平[14～18]。本研究也观察到帕立骨化醇治疗后，血清IL-8/IL-6/TNF-α水平较治疗前明显下降，差异有统计学意义。截至目前，帕立骨化醇抑制炎症反应的机制并未完全清楚，分析其原因可能有以下几个方面。一方面可能通过减少活性氧的生成，从而抑制了炎症细胞因子及炎症介质的产生和释放[19]，另一方面，可能通过抑制转录因子NF-kB等炎症因子的激活，进而减轻炎症反应[20]。帕立骨化醇抑制炎症反应的机制途径不同于其抑制甲状旁腺的作用，可能是一个独立的途径，这有待于更多的研究去探讨。

综上所述，帕立骨化醇对治疗血液透析患者继发SHPT具有很好的疗效，同时具有降低炎症因子抑制炎症反应的作用，且其对炎症的抑制作用可能独立于其抑制iPTH之外的特殊途径。