低剂量艾司氯胺酮对尘肺患者支气管肺泡灌洗呛咳反应的影响

刘超 陈俏冰 沈逸飞 敖正

尘肺患者由于肺内沉积的有害致病粉尘被肺内巨噬细胞吞噬，导致巨噬细胞坏死，释放出成纤维因子，从而引起患者弥漫性肺间质纤维化，对患者的肺通气功能、弥散功能等产生严重的不良影响。尘肺病属于一种间质性肺病，临床上表现为限制性通气障碍为主的一系列症状，包括低氧血症、肺心病等，并于晚期可由于呼吸衰竭而危及生命[1]。肺灌洗治疗从理论上可消除致病原，延缓肺功能继续损害的发生，是一种病因治疗方法，但是，肺纤维化进程持续发展，晚期尘肺患者由于心血管系统和呼吸系统等受疾病所累，患者各项指标风险指数评级超限，往往不能耐受和进行大容量全肺灌洗操作。而纤维支气管镜肺泡灌洗技术（Bronchoalveolar lavage，BAL）主要针对小气道与肺泡等局部肺段，是通过应用纤维支气管镜进行灌洗、回收灌洗液的一种检查和治疗方法[2]。尘肺患者BAL 对呼吸功能影响较小，对晚期患者具有一定的应用价值。BAL 常在表面麻醉方法下实施，纤支镜操作、灌洗液刺激等使患者在灌洗过程中会出现剧烈的呛咳或呛咳加重、气喘或气喘加重等并发症[3]，而导致或加重低氧血症，甚至出现气胸等严重并发症，以至于无法继续实施BAL。因此，降低BAL 过程中尘肺患者呛咳反应至关重要。本研究针对尘肺晚期患者BAL 过程中应用低剂量艾司氯胺酮对患者进行镇静、镇痛，观察其对患者呛咳反应的影响，评价该方法对临床工作开展的可操作性、安全性及有效性。

1 材料与方法

1.1 一般资料本研究通过我院伦理委员会审批。分析我院2020 年1 月～2021 年8 月期间，对3 期66 例尘肺病患者实施BAL 手术的数据。全部患者按照随机数字表法分组：艾司氯胺酮组（A 组，n=33）：实施低剂量艾司氯胺酮静脉麻醉复合2%利多卡因在纤维支气管镜进镜过程中逐级气管内表面麻醉；对照组（C 组，n=33）：实施2%利多卡因在纤维支气管镜进镜过程中逐级表面麻醉。全部患者采用美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）健康状态分级Ⅱ～Ⅲ级[4]。纳入标准：均为成年男性患者，要求实施BAL 治疗，能够理解麻醉、手术告知风险，并签署BAL 麻醉、手术治疗知情同意书。排除标准：患者心功能≥3 级，有高血压、糖尿病、凝血功能障碍等病史，患有精神疾病和（或）长期服用精神类药物史，未能完成BAL麻醉或手术治疗者。

1.2 麻醉方法与分组处理患者按照快速康复外科术前准备方法实施：术前2h 饮用5%葡萄糖200ml，术前8h 禁食固体食物。全部患者入室后常规监测脉搏血氧饱和度（SpO2）、心率（HR）、心电图（ECG）、呼吸频率（RR）；局麻下桡动脉穿刺监测有创动脉压（ABP）；备用德尔格麻醉机（国械注进20163080765，德尔格制造股份两合公司）进行辅助呼吸。通过上肢静脉注射盐酸戊乙奎醚0.2mg 作为术前用药。A 组患者在麻醉核对后，诱导期采用单次静脉注射艾司氯胺酮（国药准字H20193336，江苏恒瑞医药股份有限公司）0.2mg/kg 负荷剂量，维持期匀速泵注0.1%艾司氯胺酮20ml/h；C 组患者则在诱导期单次静脉注射等容量等渗生理盐水，维持期以20ml/h 速率匀速泵注。两组患者均在纤维支气管镜进入患者口腔后开始应用2%利多卡因（国药准字H20059049，济川药业集团有限公司）实施声门、各级支气管内表面麻醉[5]：即每次表面麻醉应用5ml 注射器，吸取20mg 利多卡因，然后再吸取4ml 空气，经FOB 快速推入各级支气管（总量小于6mg/kg），然后开始进行BAL。

1.3 观察指标记录患者一般资料，患者术前（T1）、灌洗操作时（T2）、灌洗结束后（T3）三时点平均动脉压（MAP）、心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）。灌洗过程中的呛咳反应[6]：0 级:无咳嗽；1 级：轻度呛咳（单次、偶发）；2 级：中度呛咳（频发、持续时间＜5s）；3 级：重度呛咳（持续时间＞5s，伴肢体运动）。手术时间。治疗过程中内镜医师满意度（0 分：不满意；1分：基本满意；2 分：满意）。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0 软件分析数据，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，等级资料采用非参数秩和检验，组内不同时点重复测量资料应用方差分析，组间数据比较应用独立样本t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者均为3 期尘肺男性患者，年龄、体重指数（BMI）、ASA 分级比较差异无统计学意义。见表1。两组患者灌洗过程中呛咳反应发生情况比较，见表2。两组患者不同时点MAP、HR、SpO2比较，见表3。两组患者手术时间及治疗过程中内镜医师满意度比较，见表4。

表1 两组患者一般资料比较（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）

表2 两组患者呛咳反应比较（n）

表3 两组患者不同时点MAP、HR、SpO2 比较

表4 两组手术时间及内镜医师满意度比较

3 讨论

我们前期研究表明大容量肺灌洗操作对尘肺具有一定的治疗意义，但在灌洗过程中，支气管导管、灌洗液等刺激会导致患者并发呛咳反应[7，8]。临床工作中，由于部分患者肺纤维化程度严重，超过风险指数评分表要求，而患者可以选择进行BAL治疗，且该治疗具有一定的临床意义，故我团队对晚期尘肺患者实施BAL 过程中，通过实施适当镇静方案，满足临床工作而开展此项研究。

咳嗽中枢位于延髓，当感受器受到刺激后，神经冲动传入延髓咳嗽中枢，通过膈神经、肋间神经、迷走神经、喉返神经传出，作用于咳嗽反射的效应器:气道平滑肌、呼气肌、膈肌和声门等[9]。介导咳嗽的感受器分布于气管、支气管上皮基底层与细胞之间的神经末梢，这些感受器在受到刺激后诱发咳嗽反应[10]，BAL 过程中，纤维支气管镜、灌洗液、表面麻醉药物等均能刺激这些感受器，从而使患者发生呛咳反应。利多卡因表面麻醉可以作用于这些感受器，阻断神经冲动的产生和传导，能够预防咳嗽反应的发生[11]，但利多卡因表面麻醉只能作用于气管表面、阻断感受器神经冲动产生等，有局限性，对神经冲动传导通路抑制、中枢神经系统抑制和阻断咳嗽的效果有限。有文献报道[12]，氯胺酮具有舒张支气管、抑制咳嗽反射的作用，其同分异构体艾司氯胺酮，药理效能高于氯胺酮，效价为氯胺酮的2倍，并具有清除率高、不良反应少等特点[13]。艾司氯胺酮具有呼吸抑制轻微、良好的镇痛效能和稳定的血流动力学特征，因此，我们团队在针对肺纤维化严重且不适合大容量肺灌洗患者，实施支气管镜下肺泡灌洗治疗过程中，应用低剂量艾司氯胺酮复合利多卡因表面麻醉的方法进行复合麻醉，得出结论，艾司氯胺酮组患者在灌洗过程中呛咳发生率和严重程度均明显低于利多卡因表面麻醉组（见表2）。这可能由于艾司氯胺酮有舒张支气管平滑肌、抑制延髓咳嗽中枢等作用，明显降低了灌洗过程中呛咳发生率。

纤支镜作为呼吸系统疾病的一种常规的侵入性诊疗检查手段，术后患者常因刺激而诱发剧烈呛咳、恶心、呕吐，甚至躁动，引起循环的剧烈波动，严重者会诱发大咳血、心率失常等严重并发症，通过应用阿片类药物能够稳定血流动力学，提高检查过程中的医患满意度[14]。本研究中，两组患者在平均动脉压、心率方面比较，差异无统计学意义。艾司氯胺酮组患者使用低剂量，其产生的拟交感神经作用有限，与Nadia 等[11]研究结论相似。Del 等[15]对患者为期6 周的抗抑郁治疗过程中，分别采用每周0.5mg/kg、0.75mg/kg 或1.0mg/kg 的艾司氯胺酮治疗剂量，并监测患者血压，发现在给药后30～45min 内，血压达到最大平均收缩压/舒张压，于给药后2h 恢复到治疗前水平，且不同治疗剂量未见血压变化差异。本研究采用单次静脉注射艾司氯胺酮0.2mg/kg负荷剂量，并以20mg/h 速率匀速泵注艾司氯胺酮，所采用的艾司氯胺酮剂量为更低的亚临床治疗剂量，其所产生的拟交感神经作用更弱，对血流动力学参数变化干扰作用降低，从而表现为两组患者在血流动力学参数方面比较差异无统计学意义；同时，由于对照组患者缺乏艾司氯胺酮的静脉麻醉、镇静、镇痛作用，而患者在治疗过程中可并发疼痛、紧张、焦虑等，导致交感神经系统兴奋，使血流动力学参数正性改变可能，故两组间的差异变化更趋接近。

在灌洗治疗过程中，艾司氯胺酮组患者的脉搏血氧饱和度高于对照组，差异有统计学意义。Wang等[16]将艾司氯胺酮复合神经阻滞用于儿童下肢骨折手术，观察患儿麻醉后10、20、30min 的呼吸情况，未见明显呼吸抑制，并保持良好的脉搏血氧饱和度；Eberl 等[17]将低剂量艾司氯胺酮复合丙泊酚及阿芬太尼用于内镜逆行胰胆管造影，发现应用低剂量艾司氯胺酮组患者，未见呼吸道和心血管不良事件发生。Vaessen 等[18]通过使用艾司氯胺酮联合丙泊酚对子宫肌瘤进行磁共振高强度聚焦超声（Magnetic resonance high-intensity focused ultrasound，MRHIFU）治疗过程中达到并保留同步自主呼吸，艾司氯胺酮治疗剂量达到23.6～87.9mg、丙泊酚治疗剂量为692～1970mg，能够产生良好镇静的同时达到中度-深度镇静水平，治疗时间窗为140～295min，期间血氧饱和度低于92%、幻觉和严重副反应均未发生，提示艾司氯胺酮能够复合其他类型全身麻醉药物应用于有镇静需求的患者治疗过程。由于尘肺患者肺纤维化导致呼吸功能受损，且BAL 操作须经过上呼吸道和各级支气管，所以合理选择全身麻醉药物更需慎重。艾司氯胺酮对呼吸抑制轻微，且具有舒张支气管的作用，从理论上，更加适合该类患者的全身麻醉实施。在灌洗过程中，灌洗液体或固体物质填充肺腺泡会损害肺毛细血管的氧合[19]，所以更加需要避免全麻药物的呼吸抑制作用对肺功能已经受损的尘肺患者产生危害。本研究结果也表明，艾司氯胺酮组患者脉搏血氧饱和度维持相对稳定，且在治疗过程中，能够保持有效通气，相较对照组，效果更好，能够对患者安全实施支气管肺泡灌洗治疗。

两组患者灌洗手术时间差异无统计学意义；治疗过程中内镜医师满意度方面，艾司氯胺酮组高于对照组，提示在灌洗操作过程中，由于患者配合度更高，患者呼吸未见显著抑制，并保持良好的脉搏血氧饱和度，内镜医师能够更加仔细认真地完成灌洗操作，减少对照组患者治疗过程中需要中断操作和/（或）辅助通气的可能。

低剂量艾司氯胺酮能够降低患者术后苏醒期气管导管呛咳反应[20]；阿片类药物也能提高苏醒期患者对气管导管的耐受性[21]，文献报道，艾司氯胺酮能够对抗阿片类药物诱导的呼吸抑制反应[22]，由于本研究尚处于起始阶段，未能通过应用艾司氯胺酮复合其他麻醉药品如阿片类药物、丙泊酚等药物进行更多的研究。我们将在后期工作中，对纤维支气管镜下尘肺灌洗治疗和大容量尘肺灌洗患者进行更加深入的研究。

综上所述，低剂量艾司氯胺酮可以有效降低尘肺患者支气管镜肺泡灌洗过程中呛咳反应的发生率和严重程度，维持灌洗过程中良好的脉搏血氧饱和度，使内镜医师更从容细致地进行灌洗治疗，临床工作具有较好的可操作性，利于保证患者安全。