幽门螺杆菌与结直肠癌关系的研究进展

白金权，陆雨清，潘炫豪，张译丹，芦圣情

(吉林医药学院附属医院普通外科，吉林 吉林 132013)

幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)主要寄生在胃黏膜组织中，是一种毒力很强的生物体，它的感染剂量很低，并在人群中广泛流行，是胃癌发生发展的重要危险因素。近年来研究显示，Hp可能也影响着结直肠肿瘤和结直肠癌的发生与发展。结直肠癌早期可无明显症状，且易被误诊。一期结直肠癌5年生存率为90%，而远处转移四期结肠癌5年生存率仅为14%[1]。Hp与结直肠癌关系的研究对结直肠癌的发生发展有重要的意义。本文对Hp感染与结直肠肿瘤的关系，以及Hp导致结直肠肿瘤的致病机制进行综述。

1 Hp与结直肠癌

近年来，多组研究结果均发现Hp的感染可能会增加结直肠肿瘤发生的风险[2-3]。宋臣、石磊等研究结果发现，Hp感染出现率同结直肠癌发病部位无明显相关性[2-4]。其中宋臣等提出，结直肠癌病患Hp的感染出现率高于结直肠息肉病患高于常规组健康体检者，且结直肠息肉直径越大，数量越多，其Hp感染出现率越高[2]。但其因果关系未被证实。可能是由于患结直肠息肉后抵抗力减弱导致Hp感染率增高，而结直肠癌病患Hp的感染出现率高也可能是由选择偏倚导致，需要进一步研究。

Hp定植密度越密，球黏膜炎症程度越高。三级炎症时的霜斑样变也可以减少Hp定植，从而保护球黏膜。Hp通过定植在十二指肠胃再生黏膜而导致疾病，在十二指肠发生溃疡的时候，球黏膜的Hp检出率在50%左右。其检出原因低，可能是因为当形成霜斑时，Hp虽然在球部定植，但其发生的炎症反应不能清除自己，反而使上皮和黏膜更新加快，坏死脱落，Hp的检出率反而变低。但也证明Hp可能在十二指肠定植致病。

但也有少部分研究发现结直肠肿瘤的发生与Hp的感染无关，且结直肠腺瘤性息肉的生长部位、息肉数目及大小与Hp感染也无关[5]。

因此赵霞霞等提出，之前的研究结果存在不一致性的原因，可能是因为在研究时没有考虑到Hp及宿主的异质性，比如种族、地理环境、性别、年龄等对结果的影响[6]。他们通过分层分析的方法，证实Hp感染与结肠帽状息肉病发生成正相关，且Hp感染是结直肠腺瘤性息肉的独立危险因素。陈琴等的研究结论也证实了这一点，并排除了Hp感染与结直肠炎性息肉增生性息肉的相关性[5]。同时，国内外均有研究表明结直肠腺瘤或癌症的发展与Hp相关性胃炎感染存在关联[7]。来自美国的研究显示白人人群中Hp血清阳性的大肠癌风险没有增加，而非裔美国人的风险显著增加。且在调查中所测定的Hp血清阳性是对特定与结直肠癌风险相关的Hp蛋白质进行的测定，而不是一般的Hp血清阳性[8-10]。在另一项欧洲多中心研究中，得出Hp蛋白HcpC和VacA的抗体反应与患结直肠癌的风险增加有关[11]。

2 Hp促进结直肠癌的发生机制

2.1 高胃泌素血症

徐乃喜等通过动物实验证明Hp的感染，刺激局部胃黏膜，使G细胞分泌胃泌素，胃泌素激活JNK/p38信号通路，而此信号通路可诱导结直肠癌的发生[12]。

大量研究显示，血清胃泌素17水平的升高导致高胃泌素血症增加患结直肠腺瘤性息肉的风险，涂宏飞等研究发现Ⅰ型Hp感染增加血清胃泌素17的分泌[13]，而胃泌素通过自分泌调节方式和Rho/Rock依赖性途径刺激IMGE-5细胞增殖迁移，促进结直肠黏膜增生，引发结直肠息肉。但值得注意的是，结直肠癌肿瘤细胞自身分泌胃泌素的方式可能是自分泌，所以高胃泌素血症可能不只是因为Hp感染所引起，也有可能是肿瘤的自身分泌所引起。因此Hp是否通过增加胃泌素的分泌导致人体高胃泌素血症，并进一步引起结直肠癌的发生，仍需要更多实验来排除肿瘤本身的影响考证。

2.2 机械刺激

Hp或者它的成分会穿过结肠腔，对结肠造成刺激，部分研究在结直肠息肉或癌症中检测到了Hp。如果想要进一步验证，需要对正常组织和癌变各个阶段的组织进行大规模研究来证实。

2.3 炎症反应

白介素8可以促进大肠癌的增殖,而带有CagA基因的Hp毒株，在体内感染并表达，增强了炎症反应，促进患者血清炎症因子，使得结直肠腺瘤细胞的异常增殖、分化[14]。有研究显示长期服用抗炎药物如阿司匹林可预防大肠癌的发展[15]。

2.4 晚期胃癌促进结直肠癌发生

Hp可导致胃癌前病变已被广泛认可。近年来研究发现，有胃癌前病变(慢性萎缩性胃炎和胃肠上皮化生)的患者患结肠肿瘤的风险比不患胃癌前病变患者高，而且越晚期的胃病变与大肠癌的关联性越强[16]。

2.5 肠道菌群的改变

Hp的感染可能让肠道内其他细菌的定植改变。截至2020年3月的荟萃分析研究显示，根除了Hp后肠杆菌科和肠球菌在短期和中期均增加，放线菌、变形菌、乳酸杆菌等多种细菌数量也随之发生改变[17]。

Hp感染使肠腔吸收功能减弱，肠道菌群失调，肠道pH改变，产氨增加，肠道吸收氨增加使黏膜损伤，增加结肠癌风险[18]。同时肠道菌群失调使次级胆汁酸分泌，DNA开始甲基化，增加结肠癌风险[19]。

2.6 代谢类疾病

人们发现Hp与代谢疾病相关。黄丽娟等的研究发现代谢综合症和尿酸的水平影响结肠息肉的发生，有代谢综合症或尿酸水平大于340 g/L的患者发生结肠息肉的可能性更高[20]。另有一例病例对照研究发现代谢综合症与Hp感染有显著关联，且Hp的感染，增加结直肠腺瘤患病率。由此可以得出Hp可能通过影响代谢间接增加结直肠息肉、结直肠腺瘤的发病率。

3 临床根除Hp降低结肠癌发病率

Hp的根除在临床上已经被作为预防癌症的方法之一，可有效降低胃癌、胰腺癌、肝癌、淋巴瘤等的发病率。临床上目前最广泛应用的疗法为三联疗法和四联疗法。近年来也有益生菌辅助疗法，香砂六君子汤加减联合三联疗法等中药联合治疗，Hp靶向治疗等新方法的出现。其中Hp疫苗对耐药Hp的清除，及对预防再感染有着巨大作用。

已有临床研究表明，根除Hp可降低结直肠息肉发生的概率及其癌变的可能性[21]。崔婷芳等以164例两次以上治疗结肠腺瘤性息肉后复发者为结肠腺瘤性息肉复发组，200例结肠镜健康者为对照组，发现结肠腺瘤性息肉复发组Hp阳性率远高于对照组，达到了43.13%，得出Hp影响着结肠腺瘤性息肉的发生和发展。所以Hp的感染是结肠腺瘤性息肉复发的高危因素之一，而结肠腺瘤性息肉正是结肠癌的癌前病变[22]。但目前临床通过根治Hp来预防结肠癌的相关性研究十分少，想要进一步确定需要更多的临床研究数据。

近年来，我国结直肠癌的发病率以及死亡率逐年升高，Hp的感染促进结直肠癌的发生发展，且随着Hp导致的胃出现萎缩和炎症，患结肠癌的风险会进一步增加。当然，Hp感染增加患结肠直肠肿瘤风险的相关机制仍需要大量研究才能阐明，并需要收集更多临床病例对照研究根除Hp是否有效减少结直肠癌的发生，从而对结肠癌进行预防与治疗，以此为临床医疗提供更多的指导性意见，并根据其机制研究出新型药物。