阿托品眼用制剂在儿童近视中应用的研究进展

尹奕秀，刘新泉

近视现已成为发病率最高的眼科疾病，尤其是在中国、日本、韩国、新加坡等东亚地区，儿童的患病率高达90%[1]。2018 年国家卫生健康委员会对全国青少年近视率的调查[2]发现，我国近视发病呈现发病早、进展快、程度深的趋势，其中6岁青少年近视患病率为14.5%，小学36.6%，初中71.6%，高中81.0%，已成为严重的公共卫生问题。近视不仅会导致患者视物不清，影响日常学习和生活，若不及时采取干预措施，随着度数的加深，可能会出现近视性视网膜萎缩、视网膜脱离、黄斑病变等一系列严重并发症，最终导致低视力甚至致盲[3]。目前，临床上主要近视防控手段包括光学矫正、药物、屈光手术及户外活动等，都能有效地延缓近视进展，但都存在一定局限性。抗毒蕈碱药物干预是临床应用最为普遍的，其中最引起关注的是阿托品，在众多近视防控手段之中，阿托品眼用制剂被报道是防控近视进展最有效的[4-5]。本文就阿托品眼用制剂在儿童近视防控中的研究进展做一综述。

1 阿托品防控近视机制

阿托品由一种有机碱和一种芳香族酸组成，是从茄科颠茄、曼陀罗或莨菪等植物中提取的消旋莨菪碱，能解除平滑肌痉挛，大剂量可解除小血管痉挛，改善微循环，同时抑制腺体分泌，解除迷走神经对心脏的抑制，使心搏加快、瞳孔散大、眼压升高，兴奋呼吸中枢，解除呼吸抑制。在眼科最常用的是1%硫酸阿托品滴眼液或眼用凝胶，主要用于散瞳、睫状肌麻痹和儿童近视防控。眼科学者对阿托品控制近视的作用机制研究已有10 多年历史，在研究中诞生许多学说，但确切作用机制至今尚无定论，比较有影响力的几种作用机制学说如下。

1.1 非调节机制学说

最初的经典调节紧张学说[6]认为，阿托品控制近视的机制是通过放松和解除调节张力而达到控制近视的作用。然而，近年来许多科研者通过一系列的动物实验[4,7-8]，几乎完全推翻了这一学说，认为阿托品对睫状肌调节功能的恢复在近视发生发展中并不起关键作用。MCBRIEN NA等[9]通过向单眼视力丧失小鸡的玻璃体腔内分别注射阿托品、生理盐水，研究阿托品是否通过非调节机制控制实验性近视，结果显示，阿托品能够有效抑制小鸡形觉剥夺性近视（form deprivation myopia，FDM）的发生并减缓其进展，但玻璃体腔内注射的阿托品并没有减少卡巴胆碱引起的调节或光亮引起的瞳孔收缩，这说明阿托品可能通过非调节机制抑制小鸡FDM的形成及进展。另外，小鸡的睫状体肌受体为单纯N受体，调节作用应该不受阿托品影响，但实验[10]表明，阿托品可以有效控制小鸡近视模型的近视进展，所以阿托品控制近视进展不完全依赖于其对调节的抑制作用，或者说阿托品对睫状肌的麻痹调节并不是其控制近视的唯一作用靶点。

1.2 巩膜调控学说

GALLEGO P 等[11]对小鸡近视模型进行阿托品干预治疗，发现阿托品在抑制小鸡近视进展期间，巩膜的形态学发生明显变化，巩膜神经纤维层增厚，而巩膜软骨层变薄，这些改变抑制眼球增长，使近视化向正视化方向恢复，因此猜测阿托品可能是通过巩膜纤维层发挥控制近视作用。ZHOU X等[12]认为，阿托品可以通过增加脉络膜的血流灌注、改善巩膜的缺氧状态，从而能抑制豚鼠的FDM的发生及发展。

1.3 M受体学说

BARATHI VA 等[13]为研究阿托品对近视诱导后小鼠的影响，同时探究阿托品是否会影响毒蕈碱受体亚型M1～M5的mRNA 水平，每日向实验性近视诱导的小鼠结膜下注射1%阿托品溶液10 μL，连续注射4 周发现，小鼠巩膜组织M1、M3 和M4 受体mRNA 表达上调，M2 和M5 受体mRNA 表达无明显差异，这说明阿托品控制近视发生发展的机制可能是通过拮抗睫状肌上的M1、M3 和M4 受体。LIN HJ 等[14]认为，毒蕈碱受体M3 及其编码基因CHRM3 在阿托品抑制FDM小鼠近视发展中起关键作用。

1.4 周边视网膜离焦学说

CHIANG ST 等[15]对10 名年轻近视患者进行远视性视网膜离焦诱导后，局部点用0.5%阿托品滴眼剂以探究阿托品对远视性离焦所致脉络膜变薄的影响，发现阿托品可抑制由远视性离焦所引起的脉络膜变薄，但是未引起基线脉络膜厚度的变化，其原因可能是减少了近距离工作时的调节滞后量。KHANAL S 等[16]发现，阿托品可能作用于周边视网膜的内层，通过增强视网膜上神经元对近视性离焦的反应敏感度，增大近视离焦量来延缓眼球的生长。

1.5 其他

HSIAO YT 等[17]发现，阿托品对近视的抑制作用与巩膜成纤维细胞中褪黑素的降解相关。闫红杰[18]认为，阿托品是通过调控巩膜上内源性碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表达，增加虹膜胶原交联有效抑制近视的形成。还有学者[19]提出，阿托品除了通过M 受体发挥抑制作用外，还影响其他神经递质，例如多巴胺、视网膜巩膜成纤维细胞因子2 等。另外，有文献[20]报道，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）也与阿托品抑制近视存在相关性。

由此可见，阿托品可能与眼部不同组织上的多个受体在多个水平上存在复杂的相互作用，抑制近视进展是通过多种途径共同作用实现的。但其确切的作用机制仍难以确定，有待进一步深入研究。

2 阿托品防控近视的有效性

虽然阿托品的作用机制尚不清楚，但它作为全球公认的能有效缓解近视、控制眼轴增长的药物，在临床上得到广泛应用。HUANG J 等[21]通过Meta 分析进行了各种近视干预措施的有效性比较，筛选治疗时间至少为1 年的儿童进行分析，共纳入30 篇随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），共涉及5,422 只眼，研究表明，阿托品、哌仑西平和渐进多焦镜可有效延缓屈光度的增加；阿托品、哌仑西平、角膜塑形镜、周边离焦隐形镜和渐进多焦镜能有效控制眼轴的增长，其中最有效的干预措施是毒蕈碱拮抗剂药物，例如阿托品和哌仑西平。ZHU Q等[22]为评估局部点用1%阿托品滴眼液对中国中度近视儿童屈光度和眼轴伸长的影响，将低度近视儿童随机分为2组，治疗组接受1%阿托品滴眼液，对照组接受安慰剂滴眼液，研究发现，与安慰剂组相比，治疗组的屈光度、眼轴长度的增长均降低，表明1%阿托品滴眼液能有效减缓近视屈光度和眼轴的加深。SONG YY 等[23]进行了安慰剂与不同浓度阿托品滴眼液减缓青少年近视的疗效比较，其结果示，阿托品能有效控制近视屈光度的增长，且随着浓度的升高，屈光度增长越来越缓慢。同时为量化阿托品和近视进展之间反应关系建立了回归模型，相较于安慰剂组近视进展每年-0.728 D，0.05%～1%的阿托品浓度都能延缓近视进展，阿托品浓度越高，延缓近视进展效果越佳。

3 阿托品防控近视的临床特点

YAM JC 等[24]比较了0.05%、0.025%和0.01%的3 种低浓度阿托品滴眼液的防控儿童近视疗效和安全性，发现阿托品对近视的控制效果呈浓度依赖性，3 种低浓度阿托品均耐受性良好，对视力相关的生活质量无不利影响。SAXENA R等[25]进行了一项为期1 年的多中心、双盲、RCT 研究，探究0.01%低浓度阿托品滴眼液对印度儿童低度至中度近视的控制效果，结果显示，0.01%阿托品滴眼液能有效延缓等效球镜的增长，而对眼轴长度无明显影响。孙芸芸等[26]为研究阿托品用于控制近视眼进展的适宜浓度和剂型，比较了0.005%、0.01%、0.025%及0.05%的4种低浓度阿托品滴眼液与凝胶的2 种剂型的近视控制情况及受试者耐受情况，结果显示，0.05%的阿托品滴眼液用药后产生毒性反应，受试者的主观不适评分明显升高；0.005%、0.01%及0.025%的滴眼液用药均无毒性反应，主观不适评分虽升高但可耐受，结论是0.025%阿托品滴眼液用药可能是控制近视眼发展的适宜浓度；滴眼液与凝胶2 种剂型的副作用均可耐受。HA A等[27]研究发现，合理规律地使用阿托品对近视控制有很好的疗效，但停用后均会出现不同程度的视力及屈光度回弹现象，回弹的程度与阿托品浓度呈正相关。GAO C 等[28]通过Meta分析发现，阿托品联合角膜塑形镜能更好地效减缓近视儿童眼轴增长，而且这种效果优于单独的角膜塑形镜。

综上可得，不同浓度的阿托品眼用制剂对儿童近视进展都有控制效果，其对屈光度、眼轴的控制效果随浓度的升高而增强，但不良反应及停用后的反弹效应亦随浓度的升高而愈加明显。阿托品联合角膜塑形镜比单独使用角膜塑形镜能更好地控制眼轴的增长。低浓度阿托品不仅能有效地避免不良反应发生、停药后的反弹现象，而且对儿童青少年的屈光度、眼轴都有较好的控制效果，具有较好的临床应用价值和推广前景。

4 阿托品的不良反应

4.1 瞳孔散大、畏光与视近模糊

阿托品是M1 亚型胆碱受体阻滞剂典型代表药物，能阻断副交感神经对瞳孔括约肌兴奋传导，使括约肌麻痹、引起瞳孔散大、畏光；同时阻断胆碱能神经对睫状肌的调节作用，造成调节痉挛，引发视近困难。COOPER J 等[29]比较了一系列浓度阿托品对瞳孔和调节力的影响，发现0.02%的阿托品滴眼液是不引起的瞳孔散大、畏光和视近模糊等临床症状的最高浓度，在此浓度下，瞳孔平均散大3 mm，平均剩余调节力为8 D 以上。此外，阿托品浓度从0.02%降低到0.01%似乎并没有导致与阿托品相关的临床体征或症状的减少。不同浓度阿托品产生的睫状肌麻痹、畏光、近物模糊等不适症状，停药后均能得到恢复，低浓度阿托品较高浓度阿托品恢复速度更快。有研究[30-31]发现，1%阿托品大概需要6个月恢复畏光、近物模糊等不适症状，0.5%和0.1%的阿托品需要2个月的时间，而0.01%阿托品恢复速度更快、恢复得更完全。使用阿托品后出现瞳孔散大、畏光和视近模糊等症状，可以佩戴具有紫外线保护的彩色透镜、太阳镜或太阳帽等防护措施减轻。

4.2 对眼压的影响

张晓瑾等[32]通过一项为期1 年的RCT 研究比较了0.1%、0.01%硫酸阿托品滴眼液及对照组（人工泪液）治疗近视患者的安全性，结果显示对照组、试验组治疗后眼压均升高，3 组治疗前后眼压差值比较，对照组＞低浓度组＞高浓度组，这说明和人工泪液一样，阿托品也会引起受试者眼压的升高，但浓度越高，眼压的变化越小。董茗[33]通过RCT 研究比较了1.0%与0.01%阿托品滴眼液对近视眼儿童12 个月的眼压影响情况，结果发现，低浓度组眼压升高为（1.33±0.24）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），高浓度组眼压升高为（0.57±0.18）mm Hg，差异有统计学意义，这同样证明高浓度阿托品更不易引起眼压的前后波动。BUKHARI J等[34]研究发现，对于近视儿童局部使用0.01%阿托品滴眼液1 年内是安全的，阿托品只会引起眼压轻微升高，但更长时间的安全性仍然需要更多的研究证实。根据上述有限的文献报道可知，阿托品会引起眼压的升高，但升高的程度是非常有限的，对正常眼压的近视患者并无影响。但有相关研究[35]报道，临床上对眼压处于临界值、房角较窄或浅前房的患者，应谨慎使用阿托品眼用制剂。

4.3 过敏反应

过敏性结膜炎是长期使用阿托品滴眼液的常见并发症，主要表现为眼红、眼痒、眼痛、眼睑红肿、结膜充血、结膜滤泡增生等，可能与药物刺激或是药物过敏有关。WEI S 等[36]、YAM JC 等[37]均研究发现，阿托品眼用制剂在治疗儿童近视过程中发生不良事件概率极低，仅有小部分近视患者会出现过敏性结膜炎、过敏性睑缘炎等问题。其中，低浓度发生过敏性疾病的概率几乎为0，高浓度阿托品存在一定过敏性结膜炎发生几率。胡诞宁等[38]发现，在使用阿托品长期治疗中，1%、0.1%浓度阿托品的过敏性结膜炎发生率分别为40.7%与9.3%，而0.01%组未发生过敏性结膜炎，并建议发生过敏性结膜炎后可适当降低阿托品的用药浓度，同时可酌情辅以适量糖皮质激素控制炎症。

4.4 对睑板腺和泪膜的影响

对于长期使用阿托品是否会影响青少年的睑板腺及泪膜功能，造成干眼的发生，目前仍无定论。根据相关的动物实验研究[39]表明，1%阿托品滴眼液能迅速诱发兔眼干眼的产生，一般干眼症状会在数周后减弱消失。但为期1 年或1 年以上局部应用阿托品的干眼动物试验尚未见报道。聂莉等[40]发现，超过2 年使用阿托品者可能对睑板腺和泪膜产生一定的影响。赵宏伟等[41]发现，0.01%阿托品滴眼液在6 个月使用期内不会导致明显的干眼和眼压升高。但这些研究都有一定局限性，例如试验的观察时期较短、样本量不足、许多案例缺乏用药前的基础数据等。因此，仍需更多RCT研究来证实阿托品对干眼是否存在影响。

4.5 其他不良反应

CHIA A 等[42]发现，使用0.5%、0.1%和0.01%的3 种浓度的阿托品滴眼液均出现不同程度调节滞后，其中0.5%组调节幅度下降最为显著，且停用12 个月后仍未完全恢复正常。虽然这对近视患者并未造成严重的影响，但在未来这种差异是否会持续并导致老花眼的较早出现仍是问题。宋前方等[43]报道，过长时间使用阿托品眼用制剂会导致的视网膜的光和药物毒性损伤。因此，对于阿托品的使用需谨慎并密切随访，尽量维持较小用量并在合适时机停用1 个月，同时注意对光线的防护，并在治疗6 个月后进行电生理检测，密切关注因长时间使用阿托品导致的视网膜的光和药物毒性损伤，如发现异常应立即停药，以确保治疗的安全性。

5 0.01%低浓度阿托品的应用前景

1%硫酸阿托品是临床上最常见的浓度，能有效控制近视的发展，但易出现瞳孔扩大、畏光、调节力降低、过敏性结膜炎等不良反应，长期瞳孔扩大可导致视网膜光损害、白内障等并发症，而且停药后效果不易巩固，反弹现象明显，并不适合临床推广和应用。低浓度阿托品可以大幅度降低不良反应发生率，也能有效地控制近视进展，提高患者的耐受性和依从性，具有良好临床应用前景。其中0.01%低浓度阿托品目前倍受关注，也是临床上比较推荐的儿童近视防控浓度。HIEDA O 等[44]将171 名年龄在6～12 岁的近视小学生随机分成0.01%阿托品组和安慰剂组，治疗24 个月后，发现安慰剂组的平均等效球镜（spherical equivalent，SE）下降了-1.48 D，而平均眼轴长度（axial length，AL）增长了0.77 mm；0.01%阿托品组平均的SE 降低了-1.26 D，而平均AL 升高了0.63 mm。试验中仅3 例患者出现了轻度过敏性结膜炎，组间发病率差异无统计学意义。由此可以发现，0.01%的阿托品滴眼液可以安全有效地减轻学龄儿童近视的发展。SCHITTKOWSKI MP 等[45]在2018 年4 月发表的《阿托品预防近视进展实用指南》一文中详细介绍了0.01%低浓度阿托品防控儿童近视的使用步骤，具体如下：（1）一般起始浓度用0.01%低浓度阿托品滴眼液，每晚睡前滴1 滴。（2）每6 个月复查，需睫状肌麻痹验光，了解屈光度变化情况，连续观察2年。（3）如果每年近视进展＜0.5 D则表示近视进展稳定，2年后可以停止治疗，仍需继续观察近视进展情况；如果2年后近视进展又变快（每年近视进展≥0.5 D），则再重新使用0.01%阿托品滴眼液，同时加强户外活动。（4）如果开始用一段时间后发现近视进展仍然很快（每年近视进展≥0.5 D），则需联合户外活动、角膜塑形镜，或增加阿托品浓度到0.05%等加强近视的防控，一直使用到青春期（一般是14～16 岁）。（5）停药时逐渐减少阿托品浓度、用量，浓度越高越需避免骤停，避免近视反弹。

6 小结

我国儿童近视率不断攀升，已成为关乎国家和民族未来的大问题。阿托品眼用制剂延缓近视进展的有效性在很多高质量临床研究及动物实验研究中都得以证实。其对近视控制的效果随浓度的升高而增强，但不良反应及停药后的反弹效应亦随浓度的升高而增强。低浓度阿托品不仅不良反应发生率低且症状较轻，停药后反弹现象不明显，而且近视防控效果也比较优秀，是今后近视研究、近视防控的重点对象。阿托品眼用制剂与角膜塑形镜联合使用效果不仅优于单用阿托品，还能避免使用高浓度阿托品产生的不良反应，提高患者的耐受性和依从性。目前，我国对于阿托品眼用制剂控制近视进展的使用剂量、用药浓度尚未达成统一定论，其确切作用机制仍不明确，对不良反应的报道存在差异性，且是否存在部分尚不明确的不良反应仍未可知，故今后阿托品眼用制剂能否正式成为我国的儿童近视防控指南药物，仍需要进一步深入研究。