喉癌微创治疗的现状及进展

林玉英 综述 刘磊峰，姚俊 审校

广东医科大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科，广东 湛江 524001

喉癌发病率占全身恶性肿瘤的1%～5%，由于吸烟、环境污染等因素，其发病趋势仍呈逐年上升趋势。既往针对喉癌治疗主要是以各种部分喉切除术、喉部近全切除术以及全喉切除术等开放性手术为主，可以做到直观的手术视野且保证正常边界范围，之后可以辅以放疗、化疗、新辅助化疗等联合治疗。而随着精准医疗的推进，内镜、显微技术与微创技术在迅速发展，针对部分喉癌的手术治疗可采用个体化微创治疗，包括CO2激光手术、低温等离子射频消融、经口机器人手术等。与开放性手术相比，微创治疗能够根据病变范围大小进行个体化精细操作，在颈部不残留瘢痕的同时，减少术中出血量、手术时间、平均住院时间，术中无需气管切开，术后无需胃管、鼻饲饮食，对患者嗓音治疗方面有良好的保留效果，但对于肿瘤范围有较高的选择性。放疗以及化疗在早期声门上型喉癌的微创治疗中可以降低特定疾病的死亡率以及总死亡率。因此评估不同微创手术的优缺点，为喉癌患者提供更全面更合理的治疗方案至关重要。

1 喉癌微创治疗术式种类

1.1 经口CO2激光切除术(trasoral laser CO2microsurgery，TLM) 1961年，红宝石激光首次用于眼科学，被用来治疗视网膜脱落[1]。1965 年，POLANYI 和KAPLAN 将CO2激光首次作为光学手术刀。此后，CO2激光逐渐在医学各个领域确立了自己的地位。20世纪 70 年代，STRONG 等[2]首次将 CO2激光用于早期声门癌的治疗。CO2激光具有单色性高、亮度高、相干性好、能量转换率高等优点，并且对病变组织周围损伤较小，能达到精准切割的效果。利用高温对病变组织进行切割，其汽化作用可使靶组织体积膨胀，继而靶组织沸腾发生固相变化产生蒸汽，对周围组织血管起到一个凝固止血的作用[3-4]。

1.2 低温等离子射频消融术(low temperature plasma radiofrequency ablation，TLP-RFA) 低温等离子射频消融术为一项重要的新兴专利技术，自2000年美国国家食品与药品监督管理局正式批准等离子射频消融术应用于临床研究以来，该术式被陆续用于耳鼻咽喉头颈外科手术中，且近几年国内头颈外科也逐步发展这一潜力技术[5-6]。低温等离子射频消融术的原理是利用双极射频产生的能量将切割器和组织之间的电解液转换成薄薄的等离子层，等离子体中的带电粒子被电场加速，能量被转移到组织中，从而分离目标组织中细胞的分子键，使目标组织中的细胞分解成分子，转化成碳水化合物和氧化物，引起组织凝固坏死；坏死组织再脱落或产生瘢痕收缩，实现体积缩小或切割的效果。由于电压调制射频控制器在工作过程中保持较低的能量输出，并且仅限于组织表层，因此可以在相对较低的温度下(40℃～70℃)将周边组织的热损伤降至最低。等离子射频消融术在低温下操作，切除病变的同时可消融、止血和吸引，其近年来在耳鼻咽喉头颈外科领域得到广泛应用。

1.3 经口机器人手术(transoral robotic surgery，TORS) 经口机器人手术的使用始于1985年，当时被应用于神经外科手术中[7-8]。随着时间的推移，机器人手术已广泛应用于泌尿外科、妇科、骨科、胸外科、普外科头颈外科等多个专科领域。TORS于2005年首次被WEINSTEIN 等[9]引入头颈外科领域，并且2007 年首次报道经口机器人扁桃体切除术[10]。随后这一新技术被用于各种手术中，尤其在喉咽部肿瘤中得到广泛运用，目前已成为治疗口咽、鼻咽、喉、颌下腺、甲状腺等部位肿瘤的一种有效手段。TORS 有着可放大的三维视图、能够模仿手部的自然运动以及在深层结构中缝合[10]。进行TORS 手术时，术者使用开口器暴露口咽部，置入内镜臂及器械臂，助手在床旁辅助，主刀医生坐在控制台前进行手术，借助机器人外科医生能够对病变区域可视化并且以微创方式成功置入游离皮瓣[11]。

2 微创适应证选择

2.1 经口CO2激光手术 CANIS等[12]通过对404例T1a 声门型喉癌患者进行激光治疗，回顾性分析相关资料，结果显示5 年局部控制率为86.8%，疾病特异性生存率为98.0%，无复发生存率为76.1%，保喉率为97.3%，得出CO2激光治疗早期声门型喉癌有着低的并发症发生率、良好的功能结果以及极高的保喉率等结论，表明经口激光手术是T1a 声门型喉癌的推荐之选。BREDA等[13]、PERETTI等[14]对经口激光手术的喉癌患者回顾性分析，其中还包含部分晚期喉癌病例(40例)，得出5 年疾病特异性生存率(disease-specific survival rate，DSS)可达90%以上，喉部保存率为88.3%～97%，5年总生存率(overall survive，OS)可达85%以上，无病生存率达80%，局部控制率达90%。有文献通过对早期声门型喉癌患者行前期以及挽救性TLM发现，在首次TLM 术后复发的情况下，二次激光手术是首选。较低的无病生存率(disease free survival，DFS)和非常高的喉部保留率很好地说明在局部复发情况下二次激光手术在挽救喉部方面的有效性[15]。但是早期声门型喉癌累及前联合者更容易复发。RÖDEL 等[16]对444 例早期声门型喉癌回顾性分析，其中有153 例前联合受累病例，有与没有前联合受累的5 年局部控制率在T1a 中分别为73%和89%，在T1b 中分别为68%和86%；而在T2a 中，无论前联合是否受累，局部控制率均为76%。结果表明在早期声门型喉癌中，前联合受累可能与较高的复发率有关。有研究指出对于所有T2 声门癌，无论肿瘤大小，无论有无涉及前联合浸润，都主张首次激光手术[17]。对于中晚期声门型喉癌，激光手术的作用还有待最终评估。AMBROSCH 等[18]报道 167 例接受 TLM 治疗的中晚期声门癌患者，发现首次激光手术能够让大约70%的患者实现器官保留，并且有着较低的复发率。对于T3型声门型喉癌，手术医生经验不足时，首选开放手术，以免对患者造成不可逆的损害。经口激光显微手术对于早期声门上型喉癌的疗效是非常有效的。2016 年英国国家多学科指南也指出TLM 是T1a～T2a 声门癌以及T1～T2 声门上癌的公认首选[19]。一项含有43 例(Ⅰ～Ⅱ期23 例，Ⅲ～Ⅳ期20 例)经口行激光切除的声门上喉癌的相关研究，其5 年DSS 分别为88.4%和72.7%，总喉部保留率为 90.7%[12]。AMBROSCH 等[20]对 48 例行TLM 的早期声门上型喉癌患者研究发现，T1 与T2肿瘤的术后5 年局部控制率分别为100%与89%，5 年DSS 为83%，5 年总OS 为76%，没有患者因肿瘤复发或功能原因行喉部切除术。随着微创技术的发展创新，TLM 逐渐被引入中晚期喉癌的治疗。VILASECA等[21]、DAVIS 等[22]对中晚期声门上型喉癌研究发现，TLM作为器官保存的替代方案，具有良好的肿瘤和功能预后。大多数患者能够避免气管切开以及胃造瘘术，从而恢复吞咽和发音功能。已发表的T3声门上喉癌数据表明，TLM治疗声门上T1～T3肿瘤的功能结果是非常有利的[18]。当出现深部结构侵犯或喉外扩散时，激光手术也可选，但仅限于经验丰富的外科医生。如果肿瘤太难暴露或外科医生对晚期喉癌的激光手术经验有限，则应选择常规手术方法[17]。

2.2 低温等离子射频消融术 一项随机对照研究对比分析TLM 与TLP-RFA 两种术式的疗效，该研究将所有符合纳入标准的131例T1a 声门型喉癌患者随机分为激光组(65例)与等离子组(66 例)。与激光组(12.49±1.40) min 相比，等离子组手术时间显著减少(8.83±1.59)min(P＜0.01)；与激光组相比，等离子组患者声带结构和振动恢复更快，且发声功能明显更好，这些结果表明与激光相比，低温等离子在治疗T1a声门癌方面有着更好的功能和嗓音结果[23]。赵斐斐等[24]、谭凤武等[25]研究发现低温等离子组手术时间短于激光组，术后生活质量各维度均优于激光组；两组治疗后各声学指标、声带形态学评分均较治疗前显著下降，说明CO2激光切除与低温等离子消融治疗早期声门癌均安全，且等离子组患者术后黏膜恢复情况优于激光组。但当病变累及前联合时，低温等离子的疗效存在一定争议。由于前联合与甲状软骨板之间仅有前联合腱，较其他部位更加接近甲状软骨板，同时缺乏软骨膜对肿瘤的局限作用，肿瘤更易侵犯甲状软骨板发展成T3甚至T4。其次，喉癌早期黏膜下侵犯时，依靠CT难以准确诊断，同时在前联合部位向声门下侵犯时不会对声带活动造成影响，因此容易导致肿瘤分期不足和早期淋巴结转移的可能。另一方面，支撑喉镜下部分患者前联合暴露不充分，难以获得干净切缘，导致复发率的提高[26]。上述不利因素导致肿瘤控制效果欠佳。杨淑芝等[27]认为等离子应用于前联合受累(11例)与未受累(20 例)两组之间局部复发率差异无统计学意义。尽管有研究表明等离子治疗前联合受累病例时肿瘤控制效果欠佳，但是随着广角内镜的应用以及支撑喉镜的改良，前联合的暴露得到显著改善。对于低温等离子消融术是否适用于中晚期声门型喉癌，各大研究对此也是各执己见。张伟[28]回顾性分析51 例喉癌患者，包括声门型43例(T2、T3 各3例)，所有患者均无淋巴结转移，均实施低温等离子射频消融术，术后局部复发仅 3 例(2 例 T1、1 例 T3)，表明低温等离子消融是治疗T1、T2及T3期声门型喉癌的有效方法，无需术后放疗。但是T3型病例数较少，将等离子术用于中晚期的疗效仍需进一步研究。近十余年来，随着内镜手术设备和技术的不断进步，临床实践证明，对于较局限的早期声门上型喉癌，在内镜下完整切除是完全可行的。李慧军等[29]报道了6例经RFA治疗T1声门上喉癌的病例，所有患者均未行气管切开，术后无明显呼吸困难，随访期间未发现复发或转移。李慧军等[29]认为早期声门上喉癌，尤其是原发于会厌的T1期及部分较局限的T2期，在无全身远处转移以及其他禁忌证的情况下，内镜手术可以考虑。但是该研究病例数不多，且随访时间不长，长期并发症需要进一步观察和随访。

2.3 经口机器人手术 目前所报道的文献中，TORS 主要适用于声门上癌。一项回顾性研究分析了来自国家癌症数据库的早期(T1～T2)喉癌患者，共计1 780 例患者，其中186例行TORS，523例行开放手术，1 071 例行TLM，TORS有更多的T2期患者和淋巴结阳性率，并且TORS5 年OS 与TLM 接近，均高于开放手术。由此得出，与TLM 和开放手术相比，TORS患者的切缘状态以及辅助放疗方面无差异。在COX回归中，TORS 和开放手术对声门上患者的总生存率也无差异。研究表明，TORS 可能是早期喉癌可行的治疗选择[30]。TORS 与TLM 相比，治疗声门上癌一样安全有效。与内窥镜技术相比，机器人操作更为舒适，而且不易疲劳，而在喉部暴露、胃管放置时间、术后疼痛程度和切缘可评估性方面，内窥镜方法更胜一筹[31]。一篇关于TORS 与TLM 治疗声门上癌的荟萃分析共纳入24 项研究，其中19 项与TLM有关，5 项与TORS 有关，TLM 组与TORS 组的疾病特异性生存率无统计学差异，TLM 组复发人数 152 例(18.2%)，而TORS组复发人数9例(9%)，尽管TORS在复发率方面优于TLM，但是这可能与该组患者随访时间短、样本量更小有关。由此得出，两种手术方式在总生存率和疾病特异性生存率方面均具有良好疗效[32]。当然也有将TORS 治疗声门病变的报道。有研究表明在复发率、喉部保留率和存活率方面，TORS 与TLM 和放疗相比具有相似结果[33]。另亦有研究表明，术野的暴露是TORS 声带切除术的主要限制，TORS 可能不会比TLM 有更好的肿瘤学和功能结果[34]。对于涉及前联合的声门癌，TORS 同样适用。BEKENY 等[35]报道一篇将TORS用于治疗早期涉及前联合的声门型喉癌文献，8 例前联合受累的T1 和T2 患者，回顾性分析辅助放疗率、存活率以及器官功能保留率。随访40 个月，所有患者无严重并发症，未行辅助放疗，所有患者均存活，术后无复发，喉功能均保留。但是该研究纳入病例数相对较少，还不足以说明TORS 在前联合受累病例中的效果。TORS 的另一个问题是高昂的设备、产品成本和维护管理费用高，使其未得到一个普遍使用。然而在评估成本效益时，必须考虑到外科医生操作的舒适度、并发症发生率以及TORS 的未来发展潜力等。因TORS具有术后并发症少、准确性高、安全性好等优点，必将有广阔的发展前景[36]。

2.4 低温等离子射频消融联合CO2激光 刘海鹰等[37]对10 例暴露困难的早期前联合受累患者行RFA联合TLM，术后随访3～48 个月，均未发现肿瘤复发或转移。戴俊等[38]将70 例累及前联合早期声门型喉癌患者分为观察组(30 例行RFA 联合TLM)与对照组(40 例行TLM)，观察组与对照组复发率分别为6.7%、25%(P＜0.05)。李玉杰等[39]对28 例累及前联合喉癌患者行RFA 联合TLM，所有患者均未行气管切开，手术时间短，术中出血少，术后随访9～36 个月，均无复发。上述研究表明RFA 联合TLM 疗效确切，对暴露困难者更具优势，能有效降低复发率。

3 微创手术与开放手术效果比较

微创手术与开放手术相比具有损伤小[40]、疗效确切、重复性好、安全性高、住院时间短[41-42]、出血量小[43]、视野清晰等优势，无需行气管切开，术后无需通过鼻饲饮食[44-45]，它可以保留整个喉部功能，提高患者的生活质量。颈部不会残留瘢痕，能被大多数患者接受。在治疗早期和中期声门上癌，微创手术比传统开放术式更快[46-47]。

RUDERT 等[48]对 34 例接受 TLM 的声门上喉癌患者分析得出，3 年 OS 为 62%，T1、T2 的总生存率为72%，T3、T4总生存率为47%，Ⅰ、Ⅱ期3年OS为88%，晚期OS 为50%。这些数据与传统开放手术结果相当。已发表的T3声门上喉癌数据表明，尽管激光显微手术局部复发率较高，然而在开放性声门上喉切除术后，因顽固性误吸需要进行二次喉切除术时，TLM 与开放手术的存活率和器官保存率相当[18]。但是所有通过激光切除术的声门上喉癌患者吞咽康复速度快，比开放喉切除术有更好的结果。激光显微手术的另一个重要优势是，它为喉癌局部复发或头颈部第二原发肿瘤的患者提供了所有治疗选择，包括激光二次切除、开放性喉部分切除术和放疗以及低温等离子射频消融术[18，49]。但是它也有一定的局限性和缺点，比如激光高温可能导致对周围正常组织产生损伤以及引燃气管套管金属丝，由于激光只能直线切割，可调整角度较小，并且存在一定的视野盲区，当术中出现动脉大出血时，止血效果欠佳等。

林哲[50]将2017—2018 年收治的60 例早期声门型喉癌患者随机分为射频组(低温等离子消融术)与对照组(常规手术)，比较两组术后疾病控制情况与副反应，结果显示射频组术后疾病控制率(100%)明显优于对照组(86.7%)，副反应发生率(6.7%)低于对照组(26.7%)。表明RFA 在控制病情以及副反应发生率方面优于常规开放手术。DAI等[41]对比分析治疗组(50例低温等离子消融术)与对照组(50 例常规开放手术)之间的疗效差异，得出治疗组疗效明显高于对照组的结论(P＜0.05)，术后并发症发生率也明显下降(P＜0.05)。此外，与对照组相比，治疗组的手术时间明显缩短，VAS 疼痛(视觉模拟量表)和黏膜恢复评分明显降低。以上研究表明低温等离子疗效优于传统开放手术。周恩等[26]认为内镜下手术无需开发颈部加上等离子低温消融功能，使得早期喉癌等离子手术能够达到与喉裂开相当的肿瘤控制效果，而在术后康复及嗓音功能保护方面优于喉裂开术。

研究发现经口机器人声门上喉切除术与开放性喉切除术相比，失血量少，可接受的机器人设置和相对较短的手术时间(平均25.3 min)[51]。与此同时，避免了咽瘘的发生，但是基于目前荟萃分析表明，TORS声门上喉切除术的肿瘤预后与开放声门上喉切除术非常相似[42]。

当然微创手术也有其不足之处，相对于开放手术，对肿瘤范围有更高的选择性。若术野暴露不充分，有导致肿物残留复发的风险。低温等离子刀头直径相对较粗，没法对病变组织进行精准切割，而激光切割呈直线性，对于某些暴露不佳的病例则容易增加肿物残留的风险[52]。经口机器人手术需要高昂的设备、产品成本和维护管理费用高，使其未得到一个普遍应用。

4 展望

早期喉癌由于其位置相对表浅，早期即出现声嘶症状易被早诊、早治，从而可获得良好的肿瘤控制效果。目前，喉鳞状细胞癌的微创治疗随着精准医学的推进，以及内镜、显微技术与微创技术的发展，已经达到一个新的水平。对于不同分期分型的鳞状细胞癌选取何种微创治疗仍然存在争议。TLM 主要适用于早期声门型喉癌和声门上喉癌，对于涉及前联合的早期声门型喉癌，CO2激光由于其切割的直线性以及暴露不充分，其疗效一直存在争议。对于部分经过选择的中晚期喉癌，在外科医生经验丰富和术野暴露充分的情况下，TLM也是可行的。RFA同样适用于早期声门型喉癌以及声门上喉癌，且等离子刀头前端具有可弯曲、角度可调整的功能，在广角内镜和角度内镜的应用以及支撑喉镜的改良下，使其能对声带前端，尤其是前联合、喉室、声带上缘及下缘的视野死角的病变组织进行全方位完整切除。这一优势使其有望代替CO2激光在早期喉癌中的作用。对于中晚期喉癌，低温等离子射频消融术疗效是存在争议的。尽管有等离子用于中晚期喉癌治疗效果良好的相关报道，但是目前相关报道较少，病例数较少，故将其应用于中晚期喉癌的疗效有待进一步研究。TORS对于早期声门型及声门上喉癌，部分选定的T3期肿瘤，疗效十分确切。然而器械成本和维护管理费用高，使得TORS未得到一个普遍使用。RFA 联合TLM 适用于暴露困难的早期声门型患者，具有创伤小、恢复快、并发症少等优点。总而言之，对于分期为T1～T2的声门型、T1～T3声门上型喉癌，在暴露充分的情况下是可考虑将微创治疗作为替代治疗方案的，而针对部分T3～T4N0M0声门型喉癌患者以及部分T4N0M0患者轻度推荐应用微创治疗作为替代治疗方案，且应用前提是暴露充分以及操作者经验丰富。不同治疗各有千秋，但其根本目标都是根治性切除原发肿瘤的同时尽可能提高喉功能保存率以及患者生存率，改善喉癌患者术后生存质量。随着精准医疗的推进，内镜、显微技术与微创技术的迅速发展，微创治疗喉癌必将在喉显微外科中占有一席之地。