胆管癌新辅助治疗研究进展

陈瑞秋，张志磊，彭利

（河北医科大学第四医院 肝胆外科，河北 石家庄 050011）

胆管癌（cholangiocellular carcinoma，CCA）是一种来源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤。根据肿瘤发生部位，可分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangi-ocellular carcinoma，iCCA）和肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA），eCCA又可分为肝门部周围胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）和远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）。由于CCA发病部位的不同以及生物学特性的差异，其发病机制、浸润方式、治疗方案及预后也有所差 别[1-3]。目前治疗CCA的最优手段为根治性手术切除或肝移植（liver transplantation，LT）[4]。然而，由于其恶性程度较高，仅约三分之一的患者初诊时具备手术切除指征，并且R0切除后5年生存率（overall survival，OS）仅为10%～40%[5-7]。近年来，新辅助治疗对CCA患者远期预后生存的显著成效使其成为临床关注的热点，其中包括术前放化疗、免疫治疗、靶向治疗、局部治疗等多种治疗手段。

1 新辅助化疗

CCA新辅助化疗方案较多，包括吉西他滨、铂类以及氟尿嘧啶类。由于目前临床应用还缺乏多中心、大样本量、前瞻性基线数据，CCA新辅助标准化疗方案尚未达成共识。目前以吉西他滨为主的联合用药是胆管癌新辅助治疗的最优选择，也是临床上常用的一线化疗方案[8-11]。有研究对几项回顾性临床研究进行整合分析发现，通过采用不同化疗方案[吉西他滨（基础）化疗和5-FU（基础）化疗]，其中约五分之二的局部晚期CCA患者达到了具备手术指征的条件，约22%的局部晚期患者实现了R0 切除[11]。另外，一项胆道癌（biliary tract cancer，BTC）ABC-02 Ⅲ期临床试验表明接受吉西他滨联合顺铂新辅助治疗方案患者的中位总生存期（11.7个月vs8.1个月）和有效率（26.1%vs15.5%）明显优于接受单纯吉西他滨方案的患者[12-13]；认为吉西他滨联合顺铂二联方案是晚期CCA的一线化疗方案。但在随后进行的一项Ⅲ期临床试验[14]中，采用三联方案的患者（吉西他滨/顺铂/白蛋白结合型紫杉醇）中位OS为19.2 个月（ABC-02：11.7 个月），中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为11.8个月（ABC-02：8.0个月），其中60例局部晚期患者中12例实现了可切除，2例实现了病理完全缓解。这提示晚期BTC的新辅助化疗中以基于吉西他滨/顺铂/白蛋白结合型紫杉醇的三联化疗方案的效果最为显著[14]。随着下一代测序（next-generation sequencing，NGS）引导的分子靶向治疗的发展和推广，氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康加奥沙利铂（FOLFIRINOX）联合贝伐单抗作为BTC新辅助治疗应用前景较为看好[13]。

遗憾的是，无论是单药、多药联合治疗还是化疗联合靶向治疗，其安全性的深入研究均较为欠缺。其次，回顾性研究存在研究质量不高、纳入的样本量不足、临床分期存在偏差和随机性误差等问题，导致研究的新辅助化疗对CCA的远期生存效果评估偏倚较大。此外，以吉西他滨为基础的新辅助化疗方案似乎在一定程度上具有明显的抗肿瘤活性，提高了R0切除率和术后生存率，但其整体肿瘤学获益还需要更多的患者和更长的随访时间来验证。

2 免疫治疗

过去几年里，免疫治疗彻底改变了癌症患者的治疗模式和管理，其可接受的药物反应和显著的治疗效果为癌症患者新辅助治疗提供了新的方向，但其在胆管癌方面仍然没有显著进展。相关研究表明部分胆管癌发生发展是由于肿瘤DNA错配修复（mismatch repair，MMR）缺陷或微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的存在与免疫检查点阻断反应的高发生率和持久性相关导致[15-16]。因此，针对该机制研发了抗PD-1抗体药物“帕博利珠单抗（pembrolizumab）”。关于pembrolizumab在胆管癌方面疗效的评估，多项临床试验进行了相应的检验。一项临床试验纳入的胆管癌患者中，pembrolizumab对其总有效率区间为37%～53%，21%的患者实现了完全缓解（complete remission，CR），2年总生存率（OS）达到了64%[15]。随后一项小样本KEYNOTE-028临床试验报道了抗PD-1抗体pembrolizumab的安全性和有效性。其中41.6%CCA患者通过免疫组化后PD-L1表达的肿瘤细胞数目≥1%，约15% CCA患者处于PR，并且PR持续时间较长；17% CCA患者处于SD；3级药物毒性反应约16.7%，未有患者出现4级毒性反应和肝毒性[16]。由此可见，pembrolizumab对于肿瘤DNA错配修复（MMR）缺陷或存在微卫星不稳定性（MSI）的CCA患者来说具有较高的受益，对序贯手术治疗的效果收益具有推动意义。

单药免疫治疗对CCA的治疗效果毕竟是有限的，Kim团队的一项多中心Ⅱ期临床试验进行了单药纳武利尤单抗（nivolumab）对胆管癌的疗效分析，纳入的29例患者中，17%的患者达到部分缓解（partial remission，PR），38%的患者达到疾病稳定（stable disease，SD）。疾病控制率（disease control rate，DCR）达到55%左右，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为3.5 个月（95%CI2.1～7.6 个月），6 个月的总生存率为76.3%，但未达到中位总生存时间（OS），整体预后效果一般[17]。因此，研究多种检查点抑制剂联合治疗或检查点抑制剂与其他治疗手段联合治疗的疗效分析是未来新辅助免疫治疗的研究方向。一项单中心临床试验将“仑伐替尼（lenvatinib）”分别与“纳武利尤单抗（nivolumab）”、“帕博利珠单抗（pembrolizumab）”进行联合治疗，结果得出了可观的有效性和可接受的毒性反应，临床受益率（ORR+SD≥5 个月）可高达65%左右，患者客观缓解率（ORR）可维持为21.4%；79%的患者能达到病变稳定（SD）；疾病控制率（DCR）可达到93%。14例CCA患者中11例患者（78.5%）可达到了缩瘤的效果，80%的患者（10例患者中的8例）在选择pembrolizumab联合方案后达到了缩瘤效果；约75%的患者（4例患者中的3例）在接受nivolumab联合方案后肿瘤缩小[15]。免疫联合治疗在一定程度上对部分胆管癌患者具有更加显著的预后疗效和良好的抗肿瘤特征，也是未来免疫治疗的发展趋势。除了检查点抑制剂外，其他类型的免疫疗法，如肽和树突状细胞疫苗以及过继细胞疗法也已成雏形，并正在积极评估胆管癌，其预后疗效仍需要进一步考证。

3 靶向治疗

随着精准医学时代的到来，肿瘤靶向治疗作为一种新兴的新辅助治疗策略逐渐被发现和探究。相关研究表明纤维母细胞生长因子受体（FGFR）、异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH1、2）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）以及人类表皮生长因子受体2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）的基因突变在某种程度上与胆管癌的发生发展有着密切联系[18]。关于IDH和FGFR抑制剂的研究现已达到Ⅲ期临床研究，并且在晚期和难治性胆道癌患者的预后生存方面（OS和PFS）取得了一定成果[19]。关于EGFR抑制剂的研究，目前相关临床试验表明其预后疗效和临床效益与理想效果相矛盾[20]。近几年，包括CCA在内的实体瘤早期临床试验正在研究几种选择性和非选择性纤维母细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）小分子抑制剂。FGFR抑制剂药物如NVP-BGJ398（FGFR抑制剂）、厄达替尼（erdafitinib）、培米替尼（pemigatinib）和德拉赞替尼（derazantinib）已在小型临床试验中进行开发使用，结果较为乐观，副作用可控[21-23]。其中胆管癌分子靶向治疗研究进展中纤维母细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂相关药物效果显著。一项多中心Ⅱ期试验研究对pemigatinib（FGFR抑制剂）进行了疗效评估[24]。成纤维细胞生长因子受体（FGFR2）基因组融合或重排的患者服用pemigatinib后获得客观缓解。客观缓解率（ORR）达到35.5%，中位无进展生存期约为6.9 个月。近期一项Ⅲ期随机对照临床试验中，将纳入的187 例患者随机分为艾伏尼布组（ivosidenib）、IDH1抑制剂组和安慰剂组，研究结果显示ivosidenib 组的中位OS（10.3个月，95%CI7.8～12.4个月）明显优于安慰剂组（7.5个月，95%CI4.8～11.1个月）；并且与安慰剂组相比，ivosidenib组治疗后毒性反应事件未有明显上升，药物耐受性良好[25]。遗憾的是，由于对胆管癌的分子病理机制认识不够深入，缺乏相关高质量前瞻性研究，靶向治疗也尚未成熟，所以目前针对可切除的进展期和局部晚期CCA患者的靶向治疗多为一线化疗失败后的二线新辅助治疗，但随着靶向治疗临床研究的进步，相信会出现更多更有效的靶向药物作为新辅助治疗在CCA方面的研究应用。

4 局部治疗

新辅助治疗中的局部治疗主要用于局部晚期或潜在可切除的肝内胆管细胞癌（iCCA），可细分为单一局部治疗和联合治疗。单一局部治疗序贯手术治疗在一定程度上对肝内胆管癌具有抗肿瘤作用，但往往效果欠佳。肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可能是更有效的局部控制和降期治疗方法，尤其是在肝内复发转移以及潜在可切除的肝内胆管细胞癌的情况下，其应用会越来越广泛[26]。在iCCA新辅助治疗疗效评估中，与仅行支持治疗组总生存期（约3个月）相比，行TACE治疗的患者总生存期（约12个月）显著延长[27]。

相比单一局部治疗，联合治疗能更有效地提高患者R0切除率，降低术后复发率，延长生存时间[28-29]。据调查，化疗联合局部治疗在CCA新辅助治疗中疗效评估的研究较为广泛，尤其新辅助放化疗在联合治疗中占据重要地位[8]。目前认为最早关于eCCA新辅助放化疗的报道是一项纳入9 例eCCA患者的回顾性研究，其中4 例dCCA和5 例pCCA均接受了术前放化疗，R0 切除率达到100%；遗憾的是，4 例dCCA术后很快复发，整体预后疗效未达到预期效果。但该研究更好地证实了新辅助治疗良好的抗肿瘤疗效。在近几年的回顾性分析中，Jung等[31]和Kobayashi等[32]分别纳入57例和106例T3期及T3期以上、血管侵犯或淋巴结转移的eCCA患者，部分患者给予吉西他滨联合常规放疗治疗方案，并将其与单纯手术患者进行对比分析。结果表明，新辅助放化疗不仅有效降低了术前分级，而且显著延长了DFS和OS。另外，相较于肝外胆管癌，肝内胆管癌新辅助放化疗的治疗效果及预后评估具有更高的探讨价值[8，33]。选择性内放射治疗（selective internal radiotherapy，SIRT）是一种具有发展前景的治疗iCCA的方案。相关临床试验评估了SIRT联合化疗对晚期iCCA患者的疗效[34]，1年生存率约为75%，2年生存率为45%左右，有效率为高达93%，中位无进展生存期约为14个月，约22%的患者通过此方案达到了具备手术条件，R0 手术切除的患者占据总样本的五分之一。SIRT联合化疗作为晚期iCCA一线治疗方案的显著有效性进一步体现出此方案新辅助联合治疗对于iCCA的重要地位，与TACE方案相比，SIRT联合化疗对一定数量的患者更可能从中获益，控制肿瘤局部进展，达到无进展生存期的延长，从而获得更长的生存时间[34-35]，但目前相关试验和临床应用较少，样本量有限，其有效性有待证实。另一方面，胆管癌的临床病理特征与新辅助化疗联合局部放疗的治疗效果存在着一定的相关性。进展期或局部晚期胆管癌是目前新辅助化疗联合局部放疗的主要研究对象[36-38]。总之，现有文献大多支持对不能切除的i-CCA患者使用局部区域治疗，其在一定程度上起到抗肿瘤活性作用，对后续的治疗和预后起到了积极作用，但目前局部治疗前瞻性随机对照研究较少，其临床适用性尚不清楚，进而新辅助放化疗在局部晚期CCA中的临床应用价值仍需进一步考证。

5 新辅助治疗联合肝移植

关于新辅助治疗联合肝移植的方案，目前肝门部胆管癌的研究颇多。早期由于单纯肝移植（liver transplant，LT）治疗pCCA存活率低，其被认为是LT的禁忌证；如今，研究证明术前放化疗联合LT对淋巴结转移阴性肝门部胆管癌患者的预后生存有明显的改善[39-41]。有研究表明，LT联合新辅助化疗对肝门部胆管癌的适用性达到61%（8/13），1年生存率和5年生存率分别高达87%和62%，5年内无病生存率约29%，但该研究尚未表明术前放疗联合化疗对患者后续并发症耐受影响[42]。另一项研究采用立体定向 全身放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）和化疗作为新辅助治疗联合肝移植对淋巴结转移阴性的肝门部胆管癌患者显示了可接受的耐受性，并且移植后1 年生存率达到80%以上[43]。近几年研究发现，治疗后患者1 年存活率约为60%～70%[44-45]。该疗法未来的总体疗效需进一步的研究来确定。

另一方面，据研究调查，肝门部胆管癌新辅助治疗联合肝移植相比切除术来说对患者远期预后生存的改善更有成效[39，46-47]。一项回顾性研究对比接受新辅助治疗联合肝移植方案与根治性切除方案pCCA患者的总生存期（OS）。结果表明移植患者中位总生存期[32.5（95%CI13.5～51.5）个月vs27.4（95%CI6.0～48.8）个月]和1年（82%vs72%）、3年（46%vs45%）和5年（41%vs27%）生存率明显优于切除患者[46]。对于选定的局限性、淋巴结阴性的肝门部CCA患者，目前采用新辅助治疗的肝移植似乎比切除更有效。但对于大多数肝门部胆管癌患者，由于器官资源的短缺以及具备移植指征的局限性，从而被视为切除术的替代方案。

6 小结

目前包括新辅助化疗、免疫、靶向、局部治疗以及新辅助治疗联合肝移植等的胆管癌新辅助治疗手段在一定程度上提高了R0切除率，发挥了有效的抗肿瘤作用，并获得更长的生存期。但如今相关样本量较少，临床应用并不常见，一些问题仍然具有争议，如疾病早期的系统治疗、治疗的最佳方案、新辅助治疗的最佳开始时间、患者选择和新辅助治疗的时间等，未来还需更多高质量的前瞻性研究来进一步探究和证实。随着精准外科时代的到来及二代测序技术在CCA中的广泛应用，对于胆管癌基因层面的认知已经开始慢慢地深入，这极大拓宽了未来新辅助治疗的研究方向，保证患者生存质量的同时提高了其预后生存。