CalliSpheres载药栓塞微球治疗中晚期肝癌的短期效果与安全性

邢泽宇，甄艳华，龚正，陈洁，郑加贺

（中国医科大学附属盛京医院 放射科，辽宁 沈阳 110004）

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一[1]，由于肝癌发病隐匿，大多数患者确诊时已错过根治 性治疗时机。对于无法外科切除的中晚期肝癌，经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembo-lization，TACE）已成为标准治疗方法之一[2]。传统TACE（conventional TACE，cTACE）主要以碘化油为栓塞剂，与化疗药物混合后经导管注入靶动脉，远期栓塞效果欠佳，同时化疗药物极易脱离靶位进入血液循环系统，导致全身毒副作用增大。载药微球化疗栓塞（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）是将化疗药物载入栓塞微球颗粒中，进入病灶后持续缓慢释药，使局部药物浓度能够长期保持，同时降低外周血液药物浓度，减轻了全身不良反应[3-4]。CalliSpheres作为我国首个自主生产的载药微球，近年来临床应用逐渐增多，但在有效性及安全性方面是否优于以碘化油为主要栓塞剂的cTACE仍有待研究。本研究旨在研究CalliSpheres载药微球治疗中晚期肝癌患者的有效性和安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究回顾性分析2017年8 月至2021年4 月在我科行TACE治疗原发性肝癌患者临床资料，根据所用栓塞材料不同，将使用 CalliSpheres载药微球的患者作为观察组（DEB-TACE组，37 例），使用碘化油栓塞的患者作为对照组（cTACE组，40例）。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）符合原发性肝癌诊疗规范（2019年版）的诊断标准[5]；（2）中国肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC），为Ⅱa、Ⅱb或Ⅲa期；（3）符合TACE治疗的适应证，且为初次接受TACE治疗。

排除标准：（1）随访时间小于1个月；（2）伴随肝脏以外的其他部位恶性肿瘤；（3）6个月内有cTACE和DEB-TACE治疗转换。所有患者术前均签署知情同意书。

1.3 TACE治疗方法

采用Seldinger法穿刺右股动脉，置入5 F动脉短鞘，常规动脉造影观察肿瘤位置、大小、数目及染色情况，明确肿瘤供血动脉，同轴插入微导管（Terumo，日本；或Boston Scientific，美国）超选择至肿瘤供血动脉。DEB-TACE组使用直径100～300 μm的CalliSpheres载药微球（苏州恒瑞迦俐生物医药科有限公司）加载盐酸表柔比星，然后使用1 mL注射器以1 mL/min的速度应用脉冲式注射法向微导管内注入载药微球栓塞剂；当栓塞剂在3～4个心动周期内不排空后暂停推注，停止5～15 min后再次造影，若仍存在肿瘤染色则继续栓塞，直至造影证实肿瘤染色消失；若1瓶（1 g/瓶）载药微球栓塞后肿瘤仍有显影，加用普通微球或明胶海绵颗粒。cTACE组使用盐酸表柔比星与罂粟乙碘油充分混合成乳剂进行栓塞，对于体积较大的肿瘤，在碘化油乳剂基础上同样加用普通微球或明胶海绵颗粒，单次碘化油总量不超过20 mL；栓塞终点同DEB-TACE组。术后处理：患者右下肢制动4 h，常规予以保肝、护胃治疗，酌情使用抗生素及止疼药物。

TACE治疗后1、3 及6 个月常规行CT或MRI增强检查，若病情进展或发现残存病灶则进行重复栓塞治疗；患者接受最多3次化疗栓塞（首次、术后1个月和术后3个月），随访时间为6个月。

1.4 评价指标

1.4.1 疗效评估。依据改良实体瘤疗效评价标准（mRECISET）评估两组患者TACE疗效。疗效分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数× 100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数× 100%。

1.4.2 安全性评价。记录患者治疗后不良反应发生率；记录患者治疗后第3天肝功能相关生化指标，主要包括白蛋白（ALP）、总胆红素（TBIL）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST），并根据常见不良反应事件评价标准v5.0（CTCAE v5.0）[6]，将肝功能变化分为低级（1～2级）或高级（3～4级）。

1.5 统计学分析

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。计量资料中符合正态分布的资料采用（）表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料采用频数及百分比表示，组间对比采用χ2检验。等级资料组间对比采用Mann-Whitney秩和检验。绘制Kaplan-Meier曲线，并采用Log-rank检验比较组间生存率的差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线特征比较

本研究共收集77 例中晚期肝脏病例，DEBTACE组37例，cTACE组40例，两组患者性别、年龄、Child-Pugh分级、肿瘤大小等均无统计学差异（见表1）。DEB-TACE组共施行49 次载药微球栓塞治疗，其中27例1次、8例2次、2例3次栓塞；cTACE组共施行58 次栓塞治疗，其中26 例1次、10 例2次、4 例3次栓塞。DEB-TACE组中有10 例合并使用了靶向药物，cTACE组中8例患者使用。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 疗效评估

中位随访时间6（6，6）个月，两组患者无进展生存曲线见图1。治疗后1、3个月DEB-TACE组CR、PR比例虽略高于cTACE组，但两组疗效并无统计学差异；治疗后6 个月两组患者疗效存在统计学差异（P＜0.05），见表2。治疗后1个月、3个月两组ORR、DCR无统计学差异；但治疗后6 个月，DEB-TACE组ORR为46.9%，DCR为81.2%；cTACE组ORR为21.6%，DCR为67.6%；DEB-TACE组ORR明显高于cTACE组（P＜0.05），详见表2。

表2 两组患者治疗后1、3、6个月依据mRECISET的疗效比较

图1 两组患者治疗后无进展生存曲线

2.3 安全性评估

两组治疗后不良反应主要为发热、腹痛、恶心呕吐等栓塞后综合征，仅DEB-TACE组有1例患者治疗后并发肝脓肿，行脓肿穿刺引流术及抗炎治疗后好转。所有患者未出现肝功能衰竭、消化道大出血、异位栓塞、死亡等其他严重并发症。患者肝功能变化主要为ALT、AST、TBIL升高以及ALP降低。两组治疗后不良反应及肝功能损伤无统计学差异（见表3）。

表3 两组患者治疗后栓塞综合征发生率及治疗后第3天肝功能变化*比较[例（%）]

3 讨论

Callispheres载药微球是一种永久性栓塞剂，并且具有可变弹性，可完全栓塞血管，能够在被栓塞血管内紧密聚集，同时稳定缓慢地释放药物，因而增强栓塞效果[7]。动物实验显示，使用Callispheres载药微球栓塞时血浆化疗药物浓度显著低于cTACE，并且1个月后在微球附近200 μm处仍能检测到相对较高浓度的药物[8]，表明微球可在肿瘤组织内长期释放化疗药物，并减少局部药物随血液冲刷流失，从而提高疗效及降低药物不良反应。但目前关于DEBTACE的疗效是否优于cTACE仍存在一定的分歧，有的研究认为DEB-TACE相比cTACE明显提高了肿瘤缓解率与生存率，但有的研究则认为二者并无区别[3，9-12]。本研究中，使用Callispheres载药微球行DEB-TACE的短期有效性优于cTACE，与Zhang等[13]及Liu等[14]的研究结论一致。可能因纳入研究的患者基本情况、样本量、化疗药物使用、随访时间等因素不同，得到的肿瘤反应CR、PR比例以及ORR、DCR高低存在一定差异，但总体上Callispheres载药微球都表现出更好的疗效。在治疗后1、3、6个月随访时，DEB-TACE组无进展生存率也更高，但因随访时间仅6 个月，无法体现Callispheres载药微球能否明显延长患者无进展生存期，未来有机会应进行更长时间的随访研究。

栓塞后综合征是TACE手术最常见的不良反应，可以通过对症治疗改善[15]。本研究中两组的不良反应发生率基本相似，其中DEB-TACE组患者发生恶心呕吐的比例较cTACE组低，但差异无统计学意义，可能是由于样本量较少所导致。DEB-TACE由于载药微球通过离子交换或吸附等方式加载化疗药物，能够稳定缓慢地释放药物，外周血液化疗药物峰值浓度更低，可能是造成这一结果的原因[16]。值得注意的是，不同中心的研究结果报告的副反应发生率差异较大。Zhou等[17]报道术后发热的发生率高达94.8%（55 例/58 例），而Zhao等[18]报道使用Callispheres组术后发热率仅为31.3%（21例/67例）。术后腹痛的发生率Zhou等[19]报道为96%（95 例/99 例），而Zhao等[18]报道为40.3%（27例/67例），同样存在较大差异。这一情况可能与入组患者基线情况、TACE技术流程、术后支持治疗以及一定的信息偏移有关。除载药微球外其他栓塞剂的使用及用量，术后抗炎药物、止痛药物的使用都会对结果产生较大的影响。本研究中治疗后两组患者均出现不同程度的ALT、AST、TBIL升高以及ALP降低，但治疗后第3天两组患者这些指标变化程度并无统计学差异，表明治疗后第3 天两组患者肝功能损伤并没有明显的差别，这一结果与李梅等[20]的研究结论一致。本研究中DEB-TACE组1 例患者治疗后出现肝脓肿，经抗炎治疗及穿刺引流后好转。该患者肿瘤直径 7.6 cm，并非十分巨大。但患者合并糖尿病这一肝脓肿高危因素，并且肿瘤血供丰富，栓塞剂用量较大，栓塞较为彻底，可能导致了肝脓肿的形成。尽管目前证据表明TACE手术无需预防性使用抗生素，但栓塞导致的肝组织坏死为细菌滋生提供了良好的条件，因此针对栓塞剂用量较大的患者以及有肝脓肿高危因素的患者可以酌情预防性使用择抗生素。

综上所述，CalliSpheres载药微球在中晚期肝癌的治疗中是安全、有效的，近期疗效优于以碘油为主要栓塞剂的cTACE，且不增加术后不良反应。