骨转换标志物检测对骨质疏松治疗的意义

●荆州市第二人民医院主任医师 罗光荣

随着人口老龄化程度的加剧，骨质疏松已成为我国面临的重要公共健康问题。近年来，随着骨质疏松症和代谢性骨病研究的不断深入，骨转换标志物（BTMs）在多种骨骼疾病的诊断与鉴别诊断、骨折风险预测、药物疗效评价等方面的价值日益凸显，尤其是其中的血清1 型原胶原N-端前肽（P1NP）和骨吸收标志物1 型胶原交联C-末端肽（β-CTX）的检测，在抗骨质疏松治疗中的意义重大。

骨转换标志物有哪些？

临床常用的骨代谢标志物主要包括三类：一般生化标志物、骨代谢调控激素、骨转换标志物（BTMs）。一般生化标志物包括血钙、血磷、尿钙、尿磷；骨代谢调控激素包括维生素D及其代谢产物、甲状旁腺素（PTH）以及成纤维生长因子23（FGF23）；骨转换标志物（BTMs）可分为骨形成标志物和骨吸收标志物，是由成骨细胞和破骨细胞生成并分泌到血液循环中，在外周静脉可取血进行测量。

骨转换标志物种类

骨转换与骨质疏松有什么关系？

成骨细胞和破骨细胞是骨代谢过程中重要的核心细胞，前者形成新骨，后者吸收旧骨。这种骨质新陈代谢称为“骨转换”，即破骨细胞吸收、去除旧骨——骨吸收；成骨细胞矿化、重塑生成新骨——骨形成。当破骨细胞吸收旧骨形成了骨吸收陷窝，成骨细胞就跟着去矿化重塑，生成新骨去填补这个陷窝，周而复始，轮番操作，再塑骨骼。这种骨骼代谢状况及骨骼更新过程称为骨转换。

正常情况下，骨形成与骨吸收是平衡的，因此骨量保持稳定，当骨吸收及骨形成失衡时，常常导致多种骨骼疾病。如果破骨细胞的活力大于成骨细胞，吸收大于生成，就会出现骨矿化异常：①首先出现海绵骨骨小梁数目及大小减少——骨量减少；②接着会出现骨皮质密度变薄，骨小梁破坏——骨组织疏松变形，直到骨脆性增加，荷载功能减弱，就易发生骨折，出现脊柱畸形（脊柱骨折）、非重力脆性骨折。

评估骨转换最灵敏的标志物是什么？

在上表骨形成与骨吸收标志物中，国际骨质疏松基金会（IOF）推荐I 型原胶原N-端前肽（P1NP）和血清1 型胶原交联C-末端肽（β-CTX）是敏感性较好的2个指标，可作为评估骨转换水平的参考标志物。前者是成骨细胞合成型胶原过程中的产物，是一种骨形成标志物，后者是破骨细胞分解型胶原后的产物，是一种骨吸收标志物。

研究发现，β-CTX 和P1NP 较高的老年人，其髋部和腰椎的骨密度较低，而且β-CTX 和P1NP 水平增长越快，其髋部和腰椎的骨密度下降也越快，保持较低的骨转换标志物水平，有助于延缓老年骨质疏松患者的骨质丢失。

骨转换标志物与骨密度在评估骨质疏松症疗效上有何差异？

骨转换标志物与骨密度均可评估骨质疏松症疗效，但骨转换标志物检测可更早评估骨质疏松症疗效。骨密度检测一般在起始治疗后1～3年出现较显著的变化，而骨转换标志物检测在起始治疗后数日～3 个月就可快速反映治疗效果。同时，骨转换标志物检测还可早期发现对于治疗无应答的患者，是骨质疏松症疗效监测的重要指标。

需要指出的是，骨转换标志物水平只能反映骨质丢失快慢，并不能作为骨质疏松的诊断依据，要诊断骨质疏松，仍需依靠脆性骨折史和双能X 线吸收检测法（DXA)测定的骨密度。

“高转换”与“低转换”如何判断？

在骨转换标志物的临床应用中，常常会接触到“高转换”和“低转换”这两个概念。这里涉及老年女性骨转换标志物（血清β-CTX和P1NP）参考值范围，与高、低转换的分界点。

目前一般建议参照30～44 岁绝经前健康女性的骨转换标志物水平，来制定本地区老年女性的参考值范围，因此不同地区的参考值范围可稍有差异。国外资料表明，血清β-CTX和P1NP的参考值范围分别为100～650皮克/毫升和17.1～64.7微克/升。

鉴于血清β-CTX 和P1NP的变化趋势和临床价值相近，目前一般优先选择血清β-CTX 水平来进行初步判断。参考国内外文献，临床常以血清β-CTX 参考值范围上限的一半作为高、低转换的分界点，如果血清β-CTX低于参考值范围上限的一半，应视为低转换（即325 皮克/毫升，临床上常用300皮克/毫升为分界点），反之则为高转换。高转换说明破骨细胞活跃，骨量丢失多，低转换说明破骨细胞静止或被抑制。老年骨质疏松症患者血清β-CTX 水平一般不超过参考值上限的1.5倍，如超过1.5倍，则需要排除甲状旁腺功能亢进症、多发性骨髓痛、骨质软化症等疾病。

研究发现，高骨转换的受试者较低骨转换受试者骨量丢失多，其发生椎体及非椎体骨折的风险增加。在抗骨质疏松治疗时，高骨转换患者对抗骨吸收药物治疗效果较好，尽早使用抗骨吸收药物，可迅速降低患者的骨转换水平，延缓其骨质丢失。

为了判断骨质疏松是高转换还是低转换，需要进行β-CTX、P1NP及甲状旁腺激素（正常值150～650皮克/毫升）等检查。

骨转换标志物检测对骨质疏松治疗有何意义？

一般来说，低转换（约四分之一）老年女性骨质疏松症患者暂时不需要接受双膦酸盐类等抗骨吸收药物，只需接受哂太阳、喝牛奶、补充钙剂和预防跌倒等非药物治疗措施即可，因为抗骨吸收药物可使其骨转换标志物水平进一步下降，而长期使用药物抑制骨转换水平，无助于骨骼新陈代谢，对骨健康反而不利。

而对高转换的老年骨质疏松症患者（肌肝清除率大于35 毫升/分，即无肾功能不全的患者），如β-CTX 大于300皮克/毫升，说明破骨细胞活跃，应尽早接受双膦酸盐类等抗骨吸收药物治疗。

目前国内最常用的双膦酸盐类药物，是每周口服1次的阿仑膦酸钠和1年静脉滴注1次的唑来膦酸。推荐双膦酸盐适宜治疗时间：一般口服药物5年，静脉药物3年。在使用双膦酸盐期间，如患者的骨转换标志物水平处于低转换水平，说明患者抗骨吸收治疗有效，应酌情考虑进入药物假期。在药物假期期间，一般每3～6月复查骨转换标志物、每1年复查骨密度，再根据骨转换标志物和骨密度的变化来决定下一步治疗方案。

事实上，双膦酸盐类药物并非一定要连续使用3～5年后才考虑停药。如果一个绝经后骨质疏松患者连续服用阿仑膦酸钠6个月后，其骨转换水平低下（β-CTX降到150 皮克/毫升），即可考虑停止用药，这是因为破骨细胞过度的骨吸收已经被成功抑制。3～6个月后复查骨转换指标，如果β-CTX 再次增高大于300 皮克/毫升，就再次开始抗骨吸收治疗，这样可以避免过度抗骨吸收治疗造成骨重塑静止。