恩替卡韦及替诺福韦酯初始治疗高病毒载量HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎的疗效及安全性

王 琪

(盐城市第二人民医院感染科,江苏 盐城 224000)

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)为影响全球的重大传染病之一，严重危及人类生命健康[1]。高病毒载量(HVL)与肝硬化、肝细胞癌的高发病率具有直接关系，该类患者需接受长期甚至永久的抗病毒治疗，给患者及其家属带来极大痛苦[2]。对于HVL HBeAg阳性CHB患者需延长抗病毒治疗时间，以获得完全的病毒应答，但多数患者抗病毒治疗期间易出现耐药性或不良反应，还可能导致肝硬化、肝癌，威胁生命[3]。因此，及时寻求一种有效、持久、安全的治疗方案具有必要性。恩替卡韦、替诺福韦酯为目前国际上一线抗病毒药物，其中恩替卡韦可有效抑制病毒复制，替诺福韦酯可阻止DNA链延长，发挥抗病毒效果。但目前，临床关于联合方案对HVL HBeAg阳性CHB患者临床疗效报道并不深入。本文对88例患者展开以下分析，以探讨其疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2020年1月～2021年12月盐城市第二人民医院收治的88例HVL HBeAg阳性CHB患者作为研究对象，以抽签法分为对照组(n=44)与观察组(n=44)。诊断标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[4]中CHB诊断标准。纳入标准：慢性乙型肝炎病程>12个月者，HBV DNA≥107copies/ml；既往未接受过核苷(酸)类药物治疗；患者均对本研究知情，并经过本院医学伦理委员会同意。排除标准：合并HAV、HCV、HEV等其他类型病毒性肝炎；酒精、自身免疫性、药物性肝病；原发性肾脏病、慢性肾衰竭；肝脏失代偿期；认知障碍；临床资料不完整；配合度差。

1.2方法：所有患者均接受保肝、饮食指导等基础治疗。在此基础上，对照组给予患者恩替卡韦(厂家：海南中和药业有限公司，批准文号：国药准字H20093354)，口服，0.5 mg/次，1次/d，持续治疗1年。观察组：在对照组基础上联合替诺福韦酯治疗，恩替卡韦给药方法同于对照组，替诺福韦酯(厂家：成都倍特药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20163436)，口服，300 mg/次，1次/d。持续治疗1年，分别在4 w、12 w、24 w、48 w检查各项指标并对比。

1.3观察指标：比较两组治疗效果[谷丙转氨酶(ALT)复常率、HBeAg转阴率、HBV DNA转阴率]，治疗前后ALT水平、血清HBV DNA水平，治疗前后肾功能及安全性。

疗效判定标准：分别在4 w、12 w、24 w、48 w抽血检查各项指标。抽取两组患者空腹静脉血3 ml，3 000 r/min离心处理10 min，取血清，以荧光定量法检测HBV DNA水平，酶联免疫吸附试验(ELISA)检测ALT水平。ALT<40 U/L提示ALT复常；血清检测中未检测到HBeAg提示HBeAg转阴；检测不到/低于100考贝数/ml提示HBV DNA转阴。

在4 w、12 w、24 w、48 w抽血检查ALT、HBeAg、HBV DNA、肌酐、肾小球滤过率(eGFR)等指标。

治疗1年后，统计两组药物不良反应发生率，主要包括肌酸激酶升高、头痛、皮疹、上腹痛。

2 结果

2.1两组一般资料比较：两组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2两组治疗效果比较：治疗后4 w，两组ALT复常率、HBeAg转阴率、HBV DNA转阴率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后12 w，两组ALT复常率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组HBeAg转阴率、HBV DNA转阴率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后24 w、48 w，两组ALT复常率、HBeAg转阴率、HBV DNA转阴率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗效果比较[n(%)，n=44]

2.3两组治疗前后血清ALT、HBV DNA水平比较：治疗前，两组血清ALT水平、血清HBV DNA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后4 w、12 w、24 w、48 w，观察组血清ALT水平、血清HDV DNA水平更优，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清ALT、HBV DNA水平比较

2.4两组治疗前后肾功能情况比较：治疗前，两组肾功能情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组肾功能情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后肾功能情况比较

2.5两组不良反应发生率比较：两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较[n(%),n=44]

3 讨论

CHB主要是由乙型肝炎病毒感染所引起的传染性强、流行面广的全球性传染病[5]。在CHB患者中，较高的病毒载量多与肝硬化、肝细胞癌的高发病率有关，为延缓慢性乙肝患者肝硬化的出现，降低并发肝癌疾病的风险，延长患者生存期，需及时给予抗病毒药物进行治疗[6]。但不同药物的治疗应答率、耐药率具有一定差异化，于临床实践中，选择最佳的抗病毒药物治疗方案以改善患者预后非常重要[7]。

恩替卡韦因其强效、低耐药屏障等优势而作为一线抗病毒治疗的首选药物，该药属于一种环戊酸鸟苷的类似物，可通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，还可竞争三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷，从而会对逆转录酶的活性进行有效抑制，使病毒DNA复制水平有所降低[8-9]。但报道显示，长期应用恩替卡韦会出现应答不佳、耐药发生率逐年增加等情况，且有部分患者病毒控制情况未得到有效改善，使其长期处于低病毒复制的状态，长期极易导致肝硬化，引起肝癌[10-11]。本研究提示，恩替卡韦联合替诺福韦酯治疗HVL HBeAg阳性CHB初治患者，有助于提高ALT复常率、HBeAg转阴率及HBV DNA转阴率，疗效明显。分析原因为，在恩替卡韦药物基础上应用替诺福韦酯，该药属于一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，经口服后可快速地被水解为替诺福韦，竞争性的结合于天然脱氧核糖底物，对病毒聚合酶可进行有效抑制，插入DNA终止链，对DNA链延长进行有效阻止，从而可发挥抗病毒的效果，降低血清HBV DNA水平，提高HBV DNA转阴率[12]。本研究提示应用替诺福韦酯后，未见明显的肾功能损伤。但既往研究发现替诺福韦酯可作用于线粒体DNA聚合酶-γ(肾小管上皮细胞内)，对正常功能进行抑制，线粒体DNA合成受阻，呼吸链功能缺陷，最终使其线粒体功能受损，关于其是否会导致肾功能损伤有待进一步探讨[13]。持续肾小管损伤会导致肾功能损伤，降低eGFR。因此，在患者进行治疗期间应持续监测其肾功能。本研究发现，两组不良反应发生率比较无差异，提示联合替诺福韦酯治疗并不会明显增加药物不良反应，安全性高。

综上所述，对HVL HBeAg阳性CHB初治患者，采用恩替卡韦联合替诺福韦酯治疗可提高ALT复常率、HBeAg转阴率、HBV DNA转阴率，且药物安全性高，值得推广。