金舒止漏康防漏膏在治疗阴道松弛和压力性尿失禁的作用机制探究及临床疗效

任丽琴,林俊锦

(1.福建省立医院，福建 福州 350001；2.福建医科大学公共技术中心，福建 福州 350122)

女性盆底功能障碍性疾病(PFD)是妇科常见病，临床表现为压力性尿失禁(SUI)、阴道松弛(VL)、盆腔器官脱垂(POP)及女性性功能障碍(FSD)等，严重影响女性的健康及生活质量。流行病学数据表明，45～55岁是女性尿失禁发病率的高峰期，并且该病的发病率会随着年龄的增长而升高。中老年女性的临床发病规律中，年龄与PFD的相关性也具有一定的特性，年龄越大的患者，发病率越高，并且出现的临床症状和临床表现越为典型，如盆底松弛、雌激素分泌减少、尿道括约肌退行性变等。本研究按照年龄段来探究导致盆底功能障碍性疾病的主要发病机制，除先天性发育障碍之外，一般来说，45岁是普遍女性身体机能和雌激素水平较为显著的拐点，因此以45岁为临界点。45岁之前，导致盆底支持结构机械性损伤的生物力学因素(主要包括妊娠、分娩、便秘、肥胖等)是PFD的主要致病原因。45岁之后，导致盆底支持结构的退行性病变的因素(主要包括盆底机能衰老、雌激素水平减退等)是PFD的主要致病因素。因此，本研究通过探究一种安全、可行、有效的方案，制备了金舒止漏康防漏膏，并观察其在治疗阴道松弛和压力性尿失禁的临床效果。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2019年10月～2021年6月福建省立医院妇科门诊患者130例为研究对象，年龄为25～66岁，所有患者均采用阴道触诊应用修正的盆底肌力牛津分级方法判定为阴道松弛症，临床检测中，压力性尿失禁(SUI)试验和膀胱颈部抬举试验，呈现阳性检验结果，且无雌激素药物阴道给药的禁忌证。随机分为试验组与对照组各65例。试验组年龄25～66岁，平均40.5岁；病程0.5～10年；VL盆底肌力牛津分级为：0级12例，1级28例，2级16例，3级9例；SUI临床分度包括Ⅰ°21例，Ⅱ°34例，Ⅲ°10例。对照组年龄27～65岁，平均41岁；病程0.7～11年；VL盆底肌力牛津分级为：0级9例，1级27例，2级18例，3级11例；SUI临床分度包括 I°23例，Ⅱ°33例，Ⅲ°9例。两组患者年龄、婚育、病情程度等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法：试验组患者使用金舒止漏康防漏膏(由克尔维特福州医疗科技有限公司提供，旧批号为闽榕械备20190078号，新批号为闽榕械备20220043号，规格为3.5 mg/支)。使用方法为：阴道推注：1支/次，1次/d，连续使用21支，夜间使用，经期停用。同时配合穴位涂抹：神阙穴和关元穴涂抹，1/3支/d，1次/d，连续使用7支，白天使用，经期停用。使用前行尿动力学检查，对数据进行统计和记录，对患者的子宫内膜厚度、乳腺的变化进行记录。试验组在治疗前后，对患者的生理指标等数据进行检查，如血总胆固醇、三酰甘油等，并配合盆底肌肉功能锻炼。对照组采用盆底肌肉功能锻炼。

自身盆底肌肉锻炼：缩肛是主要练习的内容，并且要反复进行练习，每次收紧时间要超过3 s，然后放松，反复进行，15 min/组，4～6组/d；或者不刻意分组，患者可以自己选择时间段，200次/次，坚持2个月的时间。本研究中，教会患者如何进行正确的自身PFMT非常重要，需要强调的是：PFMT的目的并不只加强肌肉力量，适度地放松也非常重要，使盆底肌肉收放自如才是目的。

1.3疗效判断标准：阴道松弛诊断标准：阴道触诊时检查者将食指和中指置于患者阴道口内5 cm处的5点和7点，另一只手放置于患者腹部，嘱其一次性最大力量收缩肛提肌和阴道，并避免收缩腹肌，应用修正的盆底肌力牛津分级方法，以手指能否感觉到阴道的收缩为评判标准，感受不到时为0级；轻微感受为1级；感受到收缩，但是持续时间小于3 s，为2级；感受到收缩，且超过3 s，为3级；感受到收缩，持续5 s以上，并且可以重复进行为4级；感受到阴道收缩，持续5s以上，重复5次以上，为5级。SUI临床分度：腹压升高时，偶尔出现尿失禁为Ⅰ°；用力时会出现尿失禁为Ⅱ°；无用力时，正常行走出现尿失禁，为Ⅲ°；站立、侧卧都会均会出现尿失禁，为Ⅳ°。主观疗效判断标准：患者在大动作下，无漏尿情况，如咳嗽、大笑等，为治愈；患者的漏尿情况明显改善，频次减少，为显效；患者病情无改善，甚至恶化，为无效。总有效率=(治愈例数+显效例数)/总例数×100%。尿失禁量化方法：患者正常排尿后，发放尿垫，患者自行垫好。之后给予患者500 ml的无钠无糖液体，要求在15 min之内喝完。之后，患者接受0.5 h的上下楼运动，接受起立坐下运动，打开水龙头洗漱不少于1 min。完成后，取下尿垫，称重，计算尿失禁量(前后数值差)。客观疗效评判标准：依照1 h尿垫试验所测漏尿量，测量值2～10 g为轻度，11～30 g为中度，31～50 g为重度，>50 g为极重度。

2 结果

2.1阴道松弛症改善结果:治疗后，试验组优于对照组(P<0.01)，且试验组优于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 阴道松弛度评级人群分布[n(%)，n=65]

2.2压力性尿失禁改善结果:两组患者主观疗效比较：试验组治疗后治愈率和总有效率显著优于对照组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.01)；两组显效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者体重及平均漏尿量比较：试验组治疗后平均漏尿量明显低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)，且低于对照组(P<0.01)。试验组用药前后平均体重与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。血脂及肝肾功能用药前后均在正常范围。见表2～3。

表3 两组患者体重及平均漏尿量比较(n=65)

3 讨论

女性阴道松弛(VL)和压力性尿失禁(SUI)是临床上比较常见的疾病，虽不会致命，但会直接影响患者的身体健康和生活质量。因此，临床对其十分重视和关注，并且以积极的办法来治疗和缓解患者的病情[1]。VL是女性产后的常见问题，研究发现：年轻女性阴道最典型的组织特征就是富含胶原蛋白，总胶原蛋白比例高达64.3%～72.4%，远超过其他组织；真皮中细胞外基质有胶原蛋白，起主要的支撑作用，胶原蛋白占80%～85%左右；分娩过程和产后胶原的损失都会加重宫颈和阴道黏膜的损伤。国际女性生殖医学研究中心通过解剖学、细胞学研究发现：45岁之前的年轻女性阴道弹性纤维网断裂引起阴道黏膜细胞外基质有胶原蛋白丢失，是导致年轻女性阴道松弛的主要原因之一。随着女性年龄的增长，胶原蛋白不断的流失，代谢不断的减慢，身体会发生很多变化。因此，产后修复宫颈和黏膜损伤非常必要。水解胶原蛋白可增加阴道组织中细胞外基质成分，促进阴道上皮的修复，提升阴道壁弹性从而有效改善阴道松弛症[2]。45岁之后，雌激素含量会大大降低，这也是造成阴道松弛的主要原因之一，并且，雌激素含量的降低，也会使阴道局部环境发生较大的改变，造成阴道内壁肌表层细胞的萎缩。发生阴道萎缩的主要原因是卵巢分泌雌激素的异常，主要以减少为主，雌激素的减少，会使得阴道上皮细胞出现厚度、弹性的变化，进而使其发生负面转化。目前临床上对于阴道萎缩的治疗，多采用药物为主，目的是调节阴道的微生态平衡，改善阴道的免疫功能，并且适当的补充雌激素。雌激素属类固醇激素，可维持生殖道正常结构，确保阴道黏膜的完整性，使阴道闭合性显著提高，使患者的临床症状充分改善。另外，雌激素还可以促使阴道上皮细胞更加成熟，使阴道上皮内储备糖原含量有效提高，使阴道pH值有效降低，使阴道正常环境得以恢复、阴道细胞成熟程度显著提高、对致病菌的繁殖具有抑制作用、阴道尿道防御免疫能力显著提高、感染概率有效降低[3]。但雌激素具有增加子宫内膜癌、乳腺癌和心血管病的风险，临床应用比较谨慎。雌激素作为一种性激素，具有广泛而重要的生理作用。众多研究发现，从大豆中提取出的活性成分大豆异黄酮，有着雌激素样作用，在盆底肌修复及改善压力性尿失禁的效用虽不如雌激素明显，但将其作为轻度症状者的治疗药物或与其他药物联合使用均具有良好前景。

压力性尿失禁是指当患者的腹压受到外界影响时，比如打喷嚏或者咳嗽，患者会表现出尿液失控的情况。因此，患者的症状和表现即是当患者咳嗽或者打喷嚏时，会出现不自主溢尿。临床体征表现为能够直观地看到患者的尿液流出情况。尿动力学检时，患者的表现为充盈性膀胱测压时，在腹压增加而无逼尿肌收缩的情况下出现不随意漏尿。

尿失禁在女性当中具有较高的发病率，诱发原因较多，比如盆腔、阴道、产伤手术、慢性咳嗽等，并且发病的诱因因不同年龄段而不同。临床将45岁作为一个分界点，在这个年龄之前，诱发原因主要是妊娠、分娩等，使盆底肌肉发生失神经退行性变；而在这个年龄之后，诱发的因素主要是雌激素的异常，进而导致血液供应减少，黏膜上皮发生退化的表现和症状，这会直接影响尿道浅层上皮组织张力，使其大大减退，再加上尿道及盆底肌肉的萎缩，减弱黏膜封闭作用，因而发生尿失禁。临床对于尿失禁的治疗方式较多，雌激素治疗是其中一个典型的手段，但是也存在一定的风险，雌激素治疗的风险主要表现：①引发乳腺癌；②引发子宫内膜癌；③引发动静脉血栓性疾病等，临床应用比较谨慎。因此，采用植物雌激素(PEs)作为雌激素的替代品，既具有雌激素作用，又不引起严重不良反应，反而具有一定预防作用：①植物雌激素对乳腺癌的影响：早在20世纪80年代，人们就发现异黄酮类和木酚素类植物雌激素能预防乳腺癌，其后大量的流行病学调查、动物和人体临床试验、病例，对照实验和前瞻性调查证实了这一发现。②对血小板的影响：植物雌激素另一重要机制是抑制血小板聚集，避免了雌激素引发动静脉血栓性疾病的不良作用。③对心血管系统疾病的影响：主要表现为对血脂的影响，有研究发现，大豆蛋白中具有不同含量的异黄酮具有降血脂作用。绝经后妇女的降脂实验结果显示，异黄酮可降低 LDL-C，而 HDL-C未发现有明显改变。大豆异黄酮及其代谢产物在体内有抗脂质过氧化作用，异黄酮对血脂水平有重要和有益的影响，主要是降低 LDL-C、升高 HDL-C，对心血管大有裨益[4]。④对子宫内膜癌的影响：已有众多研究表明，植物性雌激素不会引起子宫内膜的复杂性增生及癌变，还能降低子宫内膜癌的发病风险[5]。⑤植物雌激素在抗肿瘤方面具有重要的作用，通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭转移、抑制肿瘤血管新生、抑制肿瘤炎性反应、抑制肿瘤新陈代谢、抑制肿瘤应激反应以及抑制肿瘤微环境等途径来发挥抗肿瘤作用。由此可见，植物雌激素作为雌激素的替代品，在某些轻中度疾病的治疗上具有广泛的应用前景[6]。

基于以上对女性阴道松弛和压力性尿失禁病机制的分析和治疗靶点的探究，本研究采用多种植物提取物成分，主要包含植物雌激素-异黄酮、水解胶原蛋白、莪术提取物等成分，通过特定的制备工艺做成组方，对于恢复盆底肌的弹性和收缩能力，修复盆底支持组织的结构和功能具有良好的效果，从而有效改善女性因妊娠、分娩、盆底肌衰老等原因造成的阴道松弛、压力性尿失禁。①大豆异黄酮：具有雌激素活性，可起到雌激素样作用，又避免了雌激素的严重不良反应。同时，异黄酮主要通过尿液和粪便排泄，不通过乳汁排泄，对新生儿哺乳无影响。一定剂量的异黄酮可刺激机体增加泌乳，对于乳汁丰盈的女性可能加重乳房的胀痛感，对于乳汁不足的女性，则可满足新生儿哺乳的需要。②莪术提取物：促进盆底肌收缩，改善盆底肌功能。与生物电反馈和肌肉电刺激治疗具有异曲同工之处，使盆底肌肉产生被动的收缩，达到肌肉收缩力的锻炼和恢复。③水解交联胶原蛋白：众所周知，女性盆底的结缔组织主要由Ⅰ型和Ⅲ型胶原组成。Ⅰ型胶原与支持作用有关，硬度较大，直径较粗；Ⅲ型胶原与组织的弹性有关[7]。水解交联胶原蛋白可促进成纤维细胞分裂增殖，加快分泌自身胶原蛋白，使盆底肌恢复弹性，从而恢复盆底肌组织的弹性。以上每一种成分都具有独立的针对盆底肌修复的功效，不仅起到协同效果，且安全、有效。但是阴道局部给药，能够通过皮肤的渗透，从而起到药物治疗的目的和作用，并且药物直接渗透，能够更快地抵达病灶处。因此药物的使用量是临床关注的重点和难点问题。有研究发现，部分渗透促进剂按一定比例组合成二元或多元复合渗透促进剂时，可以取得采用单一促渗剂时无法达到的效果[8]。本研究采用冰片+丙二醇作为促渗透剂，对药物迁移都有一定程度的促进作用，促进药物透皮吸收效果最好，并且药物透皮速率大于不同透皮促进剂单独应用时的促进效果。

由于目前临床对盆底功能障碍性疾病的非手术治疗的常规方式既有优势又有一定不足，如：盆底肌训练需要达到相当的训练量才能达到一定的康复效果，患者往往难以坚持，依从性差。肌肉电刺激同样应按疗程治疗，患者每周至少到医院治疗一次，很多患者难以坚持每周到医院治疗，大多数中途而退，难以达到应有的治疗效果。选择性α1肾上腺素受体激动剂(盐酸米多君等)、雌二醇等因存在严重不良反应，不建议足量和长期使用。因此，寻找新的、安全有效的、依从性高的治疗方法就显得意义重大[9-10]。

一般认为，阴道松弛症和压力性尿失禁的治疗，多采用非手术治疗的方式，非手术治疗主要是针对轻中度阴道松弛和压力性尿失禁的患者[11-12]。对于病情较为顽固的患者，会采用手术治疗。但临床应该根据患者的实际情况进行综合性考量，比如患者的年龄、合并疾病等，如患者的年龄过大，再加上合并疾病较多(心血管疾病、中风、糖尿病等)，应采用非手术治疗的方式进行缓解[13-14]。非手术治疗的临床优势是较为明显的，它的临床安全性高，并发症少，虽然不能完全地治愈患者的疾病，但却能缓解患者的病情[15]。①盆底肌训练(PFMT)是临床采用较为广泛的方式和手段，它的治愈率较高，并且能够对患者的临床症状和临床表现进行缓解和改善，治愈良好的患者也不在少数。PFMT的治疗原理较为简单，不仅受到医生的关注，也受到患者的广泛接受，临床认为，正确掌握盆底肌肉的收缩方法，并且坚持练习，是治疗的根本，也是确保患者治疗的关键。原则上来讲，训练的频率越高，强度越大，患者的治疗效果越好，并且患者的配合度和依从性也会直接影响治疗的效果，治疗意愿越强，治疗成功的可能性越大[16-17]。总体而言，PFMT的训练效果是良好的，但很多患者的配合度不高，导致临床治疗效果不佳，此外，如患者伴随老年痴呆症、中枢神经疾患、严重肥胖、糖尿病等基础疾病，那么PFMT治疗的效果并不会非常好。②辅助的盆底肌肉锻炼。在PFMT过程中，正确掌握盆底肌肉的收缩，是确保治疗效果的关键[18]。但是，盆底肌肉的位置较深，很多患者无法判断和辨别自己的练习是否正确，因此，可以采用阴道压力计等设备进行协助治疗，提升阴道的触觉敏感性。采用生物反馈辅助的盆底肌肉锻炼也是临床采用较为广泛的方式。临床研究表明，其治疗效果要优于单纯的PFMT治疗。生物电反馈辅助治疗，在临床上十分受欢迎，当然这也取决于患者的治疗信心和治疗配合度，治疗的决心越大，其依从性越好，治疗效果越满意，患者的生活质量和生活水平也越高[19]。一般产妇在产后42 d后，可开始进行为期8 w的PFMT，可以有效治疗患者的病情，缓解患者的临床症状和临床表现，其作用可持续1年。PFMT几乎没有不良反应，仅少数患者可能有下腹不适和阴道出血。③盆底电磁刺激治疗。盆底电磁刺激后引起的肌肉收缩属于被动运动，通常来讲，主动运动的效果会更加好，但如果患者只能够接受被动治疗的话，那么该方式也是较为理想的治疗方法。电磁刺激可以提供帮助、缓解患者的临床症状和临床表现，盆底电磁刺激20 min/次，1 w 2次，6～8 w为1个疗程。由于盆底电磁刺激治疗应按疗程治疗，患者每周至少到医院治疗2次，但很多患者难以坚持，大多数中途而退，依从性不高，难以达到应有的治疗效果[20]。④药物治疗。迄今为止，临床上对于治疗漏尿等的药物没有明确的指导和规范，也没有明确的不良反应公示，因此临床上在选取药物时，往往要十分注意患者的身体状态和生理指标情况。尤其是SUI药物，目前主要有α-肾上腺素能激动剂(A1 pha-adrenergic agonist)和雌激素替代治疗(HRT)用于SUI的治疗。雌激素用于治疗压力性尿失禁也在临床上有广泛的运用，并且效果显著。但雌激素治疗的不良反应等也是临床关注的重点和难点问题，并且雌激素与其他药物的合用，将患者的治疗有效率和治疗效果的提升，是主要的目的和目标。

本研究中，金舒止漏康防漏膏采用水解胶原蛋白、植物雌激素-大豆异黄酮、莪术提取物等，经一系列的制备工艺制成组方膏体或凝胶，通过阴道推注和穴位涂抹方式能够显著改善女性因妊娠、分娩、盆底肌衰老引起的阴道松弛和压力性尿失禁，患者可自行操作使用，简单方便、安全有效、依从性高。从作用机制上：莪术提取物可以使盆底肌群产生被动收缩运动，与盆底电刺激具有异曲同工之处。水解胶原蛋白能够促进成纤维细胞分裂增殖，加快分泌自身胶原蛋白，使盆底肌恢复弹性，从而恢复盆底肌组织的弹性。大豆异黄酮作为植物类雌激素，具有雌激素样作用，不仅能显著改善阴道松弛、阴道干涩、性交疼痛、压力性尿失禁等，还避免了雌激素的严重不良反应。同时，有研究发现，植物雌激素可预防乳腺癌、子宫内膜癌、老年骨质疏松、缓解女性更年期症状等。本研究结果亦显示：金舒止漏康防漏膏配合盆底康复训练对改善阴道松弛具有显著疗效，其效果也明显优于单纯盆底康复训练；对于轻中度压力性尿失禁亦有显著疗效，其效果也明显优于单纯盆底康复训练。值得临床推广。

综上所述，压力性尿失禁的非手术治疗方法较多，联合应用治疗效果优于单一治疗。采取何种具体方法是依据患者的经济能力、治疗时间和意愿等综合决策，个体化选择非手术治疗方法。