利拉鲁肽联合氯沙坦钾对早期糖尿病肾病的疗效

伍清龙，林万鸿，张京斌，张华文，刘 燕，张智珍，江勋星，李苑林，张 攀

(1.赣州市南康区中医院，江西 赣州 341400；2.赣州市南康区妇幼保健院，江西 赣州 341400；3.赣州市南康区第一人民医院，江西 赣州 341400)

糖尿病肾病(DN)是指血糖异常升高导致的肾脏慢性损伤，严重危害患者的身心健康，极大提高了患者死亡率，早期主要病理变化为肾体积变大、肾小球微血管基底膜损伤增厚、微量蛋白尿等，若把握治疗时机进行积极、有效治疗，受损肾组织可得到一定程度恢复，肾损伤具有一定可逆性，可大大降低肾衰竭的出现，反之则进一步损伤肾脏，出现肾功能紊乱障碍，最终导致晚期糖尿病肾病，甚者肾衰竭死亡[1]，给内分泌科医者带来极大困扰。目前临床针对早期糖尿病肾病关键在于进行及时、有效的治疗，让病情发展得到有效控制，对改善预后具有重要意义，西医主要以调整生活方式、低蛋白饮食、降糖、降压、调脂，减少蛋白尿，改善肾功能等为根本治疗原则[2]。氯沙坦钾属于血管紧张素II受体阻滞剂类典型的降血压药物之一，可安全、有效控制血压，已广泛应用于治疗早期糖尿病肾病[3]。而利拉鲁肽为一种人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，可有效拮抗胰高血糖素分泌，从而达到降血糖作用，目前已逐步推广运用于治疗2型糖尿病肾病[4]，单独运用氯沙坦钾或利拉鲁肽均可取得一定效果，但仍有部分患者难以取得满意疗效，所以目前多推崇联合用药，效果更佳。因此，本研究特对比分析了利拉鲁肽联合氯沙坦钾对早期糖尿病肾病的临床效果。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取赣州市南康区中医院内科2020年1月～2022年1月间收治的60例早期2型糖尿病肾病患者为研究对象，根据采用药物的不同分为氯沙坦钾组(A组，n=20)、利拉鲁肽组(B组，n=20)及联合用药组(利拉鲁肽+氯沙坦钾组，C组，n=20)。其中A组男12例，女8例；年龄65～81岁，平均(71.62±3.67)岁；糖尿病病程6年5个月～9年8个月，平均(6.43±0.43)年。B组男9例，女11例；年龄64～82岁，平均(72.24±3.49)岁；糖尿病病程5年10个月～10年3个月，平均(6.28±0.52)年；C组男10例，女10例；年龄62～79岁，平均(71.57±3.72)岁；糖尿病病程6年1个月～10年，平均(6.95±0.62)年。三组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。本研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2研究标准：入选标准：①纳入患者均符合早期糖尿病肾病诊断标准[5]；②研究前患者2个月内连续尿液检测分析3次，至少有2次uAER≥30～300 mg/24 h；③患者通读知晓本研究内容且自愿参与全程研究。排除标准：①患者合并有严重干扰本研究结果的重要脏器功能不全等疾病；②对本研究用药利拉鲁肽或氯沙坦钾存在过敏者；③精神障碍、依从性差、无法配合进行定期随访者。

1.3治疗方法：入院后按内科常规护理，糖尿病饮食、糖尿病相关知识科学宣教以及嘱患者进行科学运动与锻炼。三组均按入院常规护理与治疗，纳入研究患者治疗前2 w均暂停服用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂以及利拉鲁肽干预治疗，三组患者均给予饮食、运动及除利拉鲁肽以外的降糖药物或胰岛素等糖尿病常规治疗，待患者一般情况以及血糖稳定1 w后便开始进行本研究观察。给药方法：A组采用氯沙坦钾片治疗(生产企业：杭州默沙东制药有限公司 规格50 mg，国药准字J20130048)，口服1次/d，50 mg/d；B组采用利拉鲁肽注射液治疗[生产企业：诺和诺德(中国)制药有限公司，3 ml∶18 mg，国药准字J20160037]初始注射剂量为0.6 mg/d，并逐渐增加注射剂量，最大注射剂量应控制在1.8 mg/d以内，皮下注射，1次/d；C组则采用联合用药，方案为A组联合B组，三组均连续治疗6 w为1个疗程。

1.4观察指标：比较三组治疗前后血糖指标[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)以及糖化血红蛋白(HbA1c)]、肾功能指标[24 h微量蛋白尿(mAlb)、尿蛋白肌酐比值(UACR)以及血清胱抑素C水平(CysC)]以及炎性反应因子指标[血清C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平。

2 结果

2.1三组治疗前后血糖指标比较:三组患者治疗前血糖比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后血糖指标均优于治疗前，且C组改善均优于A组与B组，差异有统计学意义(P<0.05)，A组与B组血糖指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组治疗前、治疗后血糖指标比较

2.2三组治疗前后肾功能指标比较：三组患者治疗前、治疗后肾功能指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后肾功能指标均优于治疗前，且C组改善均优于A组与B组，差异有统计学意义(P<0.05)，A组与B组肾功能指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组治疗前、治疗后肾功能指标比较

2.3三组治疗前后炎性因子指标比较：三组患者治疗前、治疗后炎性因子比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后炎性因子指标均优于治疗前，且C组改善均优于A组与B组，差异有统计学意义(P<0.05)，A组与B组炎性因子指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 三组治疗前、治疗后炎性反应因子指标比较

3 讨论

糖尿病为一种临床较为常见的代谢性疾病之一，若不有效控制血糖，极易产生各类并发症，其中慢性并发症中糖尿病肾病最为常见，也是导致死亡的主要原因之一。血糖长期处于异常升高状态是导致糖尿病肾病出现的关键因素，血糖异常升高可致肾脏血流动力学发生根本性改变，大量无活性细胞因子将被氧化激活，从而肾脏出现病理性改变。糖尿病肾病临床表现以高血压、高血糖、水肿以及持续微量白蛋白尿等，严重者衍变成肾病综合征以及肾衰竭，病理变化为肾小球微血管变以及肾小球硬化。糖尿病肾病已成为肾脏衰竭重要原因，发病率不断攀升，给患者带来巨大威胁，所以早发现、早诊断、早治疗可有效提高患者生存概率。目前糖尿病肾病临床治疗尚无指南性方案，治疗关键重在预防，延缓疾病的发展，以调控蛋白尿以及保护肾功能为根本，在遵循个体化原则用药同时，主张多模式联合药物治疗，本研究采用利拉鲁肽联合氯沙坦钾干预早期糖尿病肾病，取得一定效果。

氯沙坦为临床较为常见的血管紧张素Ⅱ受体抑制剂类抗高血压药物，可有效阻断血管紧张素Ⅱ，发挥调节血压的作用，用于治疗合并于肾功能受损的糖尿病患者时无需调整药物剂量，非常适合治疗糖尿病肾病，以减少蛋白尿的排泄，抑制肾脏微血管发生硬化，具有保护肾脏功能的作用，机制为拮抗肾素血管紧张素醛固酮系统，舒张肾小球微动脉，增强细胞膜通透效率及肾小管重吸收功能，缓解肾小球微血管压力，提高肾内血流动力，从而起到减少蛋白尿的排出[6]。糖尿病肾病的病情进展与血糖异常升高、糖脂代谢异常等因素密切有关[7]。尽管部分患者经胰岛素治疗后血糖控制理想，但仍有较多患者出现肾损伤表现，甚至进一步形成糖尿病肾病，关键病因是胰岛素抵抗与脂糖代谢异常[8]。利拉鲁肽为一种典型的GLP-1类似物，与人类GLP-1有序列同源共性，能高效阻止胰高血糖素释放，有效促进胰岛素的释放，且对当时的葡萄糖浓度具有明显的依赖特性，可见在降低血糖的同时不会产生胰岛素抵抗作用[9]。利拉鲁肽具有保护肾脏功能作用的关键在于高血糖毒性的直接破坏、蛋白激酶C的产生以及糖基化终末产物的出现等均可氧化激活诱导内皮细胞作用发生停滞，加速内皮细胞凋亡，从而衍变成糖尿病肾病，而GLP-1受体可直接激活GLP-1并对肾小球系膜细胞产生特定的介导作用，以激活环磷酸腺苷(cAMP)路径，降低相应受体mRNA的表达，阻止内皮细胞受到损害，发挥应激抗氧化效能，从而起到改善肾小球细胞功能及降低炎性细胞反应的作用[10-11]。

本研究结果表明单独采用利拉鲁肽或氯沙坦钾治疗早期糖尿病肾病均可取得一定疗效，可有效改善患者血糖状况、抑制机体炎性反应状态和对肾功能起到保护作用，且利拉鲁肽与氯沙坦钾联合用药治疗效果更佳，为临床值得推荐的联合用药方案。