126例肺结节病患者的临床特征及气道受累的相关因素

柏佳 宗秋 贾林杰 倪望 许淑云 赵建平 徐永健 周敏

结节病是一种原因不明的可累及多系统的非坏死性肉芽肿性疾病。结节病在世界范围内均有发病，在20～50岁人群中发病率最高[1]。欧洲国家结节病发病率为瑞典64.0/10万，英国20.0/10万，而亚洲国家中日本结节病发病率为1.4/10万，属于少见疾病[2]。我国结节病发病率目前尚缺乏流行病学数据，但随着支气管内超声(EBUS)及经皮肺穿刺、胸腔镜等有创性诊疗技术的进步，肺结节病诊出率较过去有所上升[3]。由于我国人口基数大，临床中肺结节病患者并不罕见。结节病可累及全身各个器官，其中以肺及胸内淋巴结最易受累，属于肺结节病。虽然肺结节病通常被认为是一种间质性肺病，引起限制性通气障碍，但可累及气道，导致气道阻塞[4]。此类患者常因咳嗽、胸闷或喘息症状就诊，被予以常规止咳等治疗后症状反复，又或因患者肺功能检查提示阻塞性通气功能障碍[5]，而传统认为肺结节病患者应表现为限制性通气障碍和弥散能力下降[6]，使病情被忽视或误诊为其他气道阻塞性疾病，延误病情，影响患者生活质量。既往研究表明,气道受累的肺结节病患者较无气道受累者症状更明显，且气道受累的出现与患者生活质量评分下降及病死率升高等明显相关[7-8]。因此，早期识别并治疗气道受累的肺结节病患者具有重要价值。本研究通过回顾性分析华中科技大学同济医学院附属同济医院2012年1月～2022年4月收治的肺结节病患者的临床资料,分析其气道受累的发生率、临床特征及相关因素，旨在提高临床医师对此类患者的认识和重视。

对象与方法

1.对象：纳入2012年1月～2022年4月于华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科住院并治疗的肺结节病患者126例，其中女84例(66.7%)，男42例(33.3%)，年龄23～71岁，中位年龄51.0(46.0,56.0)岁；呼吸道相关症状以咳嗽最为常见(71例,56.3%)；肺外受累68例(54.0%)，其中以胸外淋巴结受累(50例,39.7%)最常见；病理取材确诊部位主要为纵隔/肺门淋巴结(49例，38.9%)和肺(44例，34.9%)。纳入标准:符合2019年《中国肺结节病诊断和治疗专家共识》[9]中关于肺结节病的诊断标准，经组织病理活检证实符合非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)肺炎、活动性肺结核、慢性阻塞性肺疾病等其他肺部疾病；(3)电子病历资料不完整。根据气道受累与否将患者分为气道受累组69例(54.8%)和非气道受累组57例(45.2%)。本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会审核批准(TJ-IRB20220428)。

2.方法

(1)一般资料、临床资料及实验室检查结果收集：包括患者性别、年龄、吸烟史、过敏史、全身症状、呼吸道症状、肺外受累情况、病理取材确诊部位、Scadding分期、实验室检查结果[中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数/淋巴细胞计数(NLR)、乳酸脱氢酶、球蛋白、血清Ca2+、血管紧张素转化酶(ACE)、血清IgE、呼出气一氧化氮(FeNO)]。

(2)肺功能和电子支气管镜检查：肺功能检查根据2019年美国胸科学会和欧洲呼吸学会指南[10]进行，检查指标包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1占预计值的百分比(FEV1%pred)、一口呼气法肺一氧化碳弥散功能(DLCO/SB)。电子支气管镜检查结果包括黏膜受累(充血水肿、颗粒样隆起、鹅卵石样隆起)、支气管狭窄(包括支气管管壁增厚狭窄和外源性压迫性狭窄)[11]。肺结节病气道受累定义：肺功能检查中FEV1/FVC<70%(包括阻塞性通气功能障碍及混合性通气功能障碍)和(或)电子支气管镜检查见上述病变。

(3)胸部高分辨率CT(HRCT)检查：由两名经验丰富的放射科医生评估胸部HRCT检查结果，包括Scadding分期和以下影像学特点：纵隔/肺门淋巴结肿大、结节、实变、支气管壁增厚/狭窄、间质性改变、胸腔积液。

(4)治疗及转归：统计患者住院期间及门诊治疗方案，随访患者转归情况，记录随访时间。将疾病转归分为完全缓解(症状、体征消失，实验室及影像学检查无异常)、部分缓解(症状、体征、实验室或影像学检查好转，但至少1项未完全恢复正常)、恶化(影像学检查出现新病灶)及复发(达到完全或部分缓解后，原发病灶再度出现、增大或发现新病灶)[12]。

结 果

1.两组患者一般资料和临床资料比较：气道受累组出现咳嗽、气短或喘息、肺外受累、胸外淋巴结受累、Scadding Ⅱ期及病理取材确诊部位为支气管黏膜患者比例均高于非气道受累组，Scadding Ⅲ期及病理取材确诊部位为肺患者比例均低于非气道受累组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料和临床资料比较[例，(%)]

2.两组患者实验室及肺功能检查结果比较：气道受累组患者中性粒细胞计数、NLR及球蛋白水平均高于非气道受累组，而淋巴细胞计数及FEV1%pred均低于非气道受累组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者实验室及肺功能检查结果比较[M(P25,P75)]

3.两组患者胸部HRCT检查结果比较：胸部HRCT检查主要表现为纵隔/肺门淋巴结肿大100例(79.4%)、结节101例(80.2%)、实变37例(29.4%)、支气管壁增厚/狭窄30例(23.8%)、间质性改变15例(11.9%)、胸腔积液7例(5.6%)。气道受累组纵隔/肺门淋巴结肿大、支气管壁增厚/狭窄患者比例均高于非气道受累组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者胸部HRCT检查结果比较[例，(%)]

4.两组患者治疗方案、随访时间及转归情况比较：52例(41.3%)患者接受全身糖皮质激素治疗[口服和(或)静脉]，12例(9.5%)接受吸入剂(吸入性糖皮质激素/支气管扩张剂)治疗，37例(29.4%)接受手术治疗。60例(47.6%)患者完成随访(其中非气道受累组25例，气道受累组35例)，随访中位时间为12.00(4.25,21.00)个月，仅有5例(8.3%)达到完全缓解，35例(58.3%)达到部分缓解，5例(8.3%)出现恶化，15例(25.0%)出现复发。气道受累组接受全身糖皮质激素治疗患者比例高于非气道受累组(P=0.018)。见表4。

表4 两组患者治疗方案、随访时间及转归情况比较[例，(%)]

5.电子支气管镜检查结果：126例患者中，89例(70.6%)进行电子支气管镜检查，其中55例(43.7%)镜下可见支气管病变，充血水肿33例(26.2%)、颗粒样隆起14例(11.1%)、鹅卵石样隆起7例(5.6%)、支气管管壁增厚狭窄21例(16.7%)、外源性压迫性狭窄9例(7.1%)。气道受累的肺结节病患者电子支气管镜检查的典型病变见图1。

图1 气道受累的肺结节病患者电子支气管镜检查结果(A：充血；B：外源性压迫；C：增厚狭窄；D：颗粒样隆起；E：鹅卵石样隆起)

6.肺结节病患者气道受累的相关因素分析：将性别、年龄、咳嗽、气短或喘息、肺外受累、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、球蛋白、胸部HRCT检查表现为纵隔/肺门淋巴结肿大、支气管壁增厚/狭窄作为自变量，是否发生气道受累作为因变量行多因素logistic回归分析，结果显示咳嗽(OR=3.314,95%CI1.275～8.611,P=0.014)、中性粒细胞计数升高(OR=1.489,95%CI1.013～2.189,P=0.043)及胸部HRCT检查表现为支气管壁增厚/狭窄(OR=8.814,95%CI2.436～31.887,P=0.001)均与肺结节病患者气道受累相关，其余因素均与肺结节病患者气道受累无关(P>0.05)。

讨 论

目前临床工作中，医师多秉承1999年关于结节病的ATS/ERS/WASOG声明[13]中的原则，认为肺结节病有一定的自发缓解率。随着对疾病认识的加深，相关研究发现，肺结节病临床表现多样，预后各异，10%～30%患者病程会呈慢性进行性，出现永久性后遗症，或因发展为呼吸衰竭或累及重要中枢而死亡[14]。这些发现均提示传统Scadding分期不能满足临床实践的需要，促使研究者寻找肺结节病临床表型的新模式，以尽早甄别需要干预的人群并及时治疗。气道受累是肺结节病的重要临床类型之一[11]。然而大多数临床医生更熟悉累及胸部淋巴结和肺实质的结节病，往往忽视肺结节病对气道的影响。目前国内尚缺乏对肺结节病患者气道受累的相关临床研究。

本研究126例肺结节病患者中约一半主要表现为气道受累，分期以ScaddingⅡ期为主，近2/3为女性。肺功能检查结果往往提示此类患者存在阻塞性通气功能障碍，电子支气管检查可见支气管黏膜充血水肿、肉芽肿性隆起、淋巴结肿大引起的外源性压迫、支气管管腔狭窄等相关支气管病变[15]。与无气道受累患者相比，此类患者更易出现呼吸道相关症状，如不明原因的咳嗽或喘息经对症治疗症状不能完全消除，这与Judson等[16]的研究结果一致。在临床实践中，医师也更倾向于对这部分患者进行糖皮质激素治疗[17]。因此，临床医生对出现咳嗽、气短等呼吸道症状的肺结节病患者，单一依靠影像学分期不能完全反映患者病情严重程度，还需及时完善实验室检查、胸部HRCT和肺功能检查，全面评估肺结节病气道受累程度，及时进行临床干预。

本研究结果显示气道受累患者中性粒细胞计数显著升高，淋巴细胞计数显著下降，这可能与疾病炎症水平相关。在结节病活动期，中性粒细胞被过度激活，释放大量蛋白酶和活性氧中间产物，从而损伤肺组织[18]。另一方面，当结节病肉芽肿负荷明显时，T细胞聚集形成肉芽肿，导致外周血淋巴细胞计数降低，提示肺结节病病情活动，此类结节病患者更易发展为慢性病程[19]。Dirican等[20]和El-Gazzar等[21]的研究均发现NLR与气流阻塞、呼吸困难严重程度呈正相关，与FEV1呈负相关。本研究中NLR增加、中性粒细胞计数升高患者更易出现呼吸道症状，发生气道受累，与以上研究结果一致。

本研究发现气道受累组ScaddingⅡ期患者比例较非气道受累组显著升高，提示肿大的淋巴结可能压迫气道，导致患者咳嗽、喘气症状及阻塞性通气功能障碍。目前临床仍沿用肺结节病Scadding分期，虽简单方便，但此分期可反映肺结节病的严重程度仍显不足，与患者症状及生活质量下降程度的关联性也不确定[22]。HRCT不仅可协助完成传统Scadding分期，还有助于区分活动性炎症和不可逆性纤维化[9]。HRCT中活动性炎症表现为结节、实变、磨玻璃影等，治疗后病灶缩小或消失；而网格影、蜂窝样阴影等病变经治疗后无法逆转[6]。本研究显示结节病患者肺实质受累时，HRCT最常见表现为结节，肉芽肿初期可表现为微小结节，病程进展后呈大结节，或数个小结节融合形成大结节[23]。此外，本研究表明气道受累的患者更易在HRCT检查中发现支气管壁增厚/狭窄，这可能是由于支气管附近肉芽肿性炎症严重，累及伴行血管及淋巴组织，导致气道壁增厚，管腔内狭窄，或淋巴结肿大引起外源性压迫狭窄[24]。电子支气管镜检查能直观显示肺结节病患者中央气道及叶段支气管腔内病变，并实施组织活检，帮助明确诊断。而肺部HRCT可显示超出常规支气管镜可视范围外的远端气道及肺部病变，两项检查在评估肺结节病方面相互补充。由于电子支气管镜要求相对专业的设备及人员，基层医院未能实现普及，因而以肺部CT的异常特征作为肺结节病患者气道受累这一临床类型的筛查相对更具有普及性和实用性。

本研究为回顾性单中心研究，时间跨度较长，造成部分患者失访，使得转归结果可能存在一定偏倚。另一方面，本研究未能对入组患者支气管肺泡灌洗液中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞对气道受累的影响进行评估，未来还需要开展进一步前瞻性、多中心的研究加以证实。综上所述，对于出现咳嗽、气短等呼吸道相关症状的肺结节病患者应进行实验室、胸部HRCT及肺功能等相关检查，必要时还需进行电子支气管镜检查，评估气道受累的情况。咳嗽、外周血中性粒细胞数计数增加、胸部HRCT检查出现支气管壁增厚/狭窄等因素，提示肺结节病患者可能发生气道受累，有助于临床医生尽早识别该类患者，及时进行治疗，从而改善其预后。