糖尿病肾病患者肝脏脂肪变性、纤维化程度与颅内动脉狭窄程度的相关性分析

罗晓星 陈月英 王宝萍 陈燕

糖尿病肾病(DKD)是2型糖尿病(T2DM)常见的慢性微血管并发症，DKD患者具有较高的脑梗死风险[1]。颅内动脉粥样硬化性狭窄是引起脑梗死的病理生理基础，及时发现颅内动脉粥样硬化性狭窄有助于阻止或延缓其发展为脑梗死[2]。数字减影血管造影术(DSA)、计算机断层扫描动脉造影(CTA)等血管造影术是缺血性脑血管疾病常用诊断方法，二者检查费用较高，且具有潜在风险，不宜做为颅内动脉狭窄的筛查手段。T2DM和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)间存在很强的双向关系，二者并存可导致心脑血管患病风险增高[3-4]。因此，探讨DKD患者NAFLD与颅内动脉狭窄的关系，对阻止其进一步发展为脑梗死等严重脑血管疾病具有重要意义。本研究应用FibroTouch瞬时弹性成像技术检测患者脂肪衰减参数(FAP)及肝脏硬度值(LSM)，探讨DKD患者肝脏脂肪变性、肝脏纤维化与颅内动脉狭窄严重程度的关系，以期为临床工作提供参考。

对象与方法

1.对象：选取2019年2月～2021年2月我院收治的266例DKD患者。纳入标准：(1)符合糖尿病的诊断标准[5]；(2)符合DKD的诊断标准[6]；(3)均接受头颈CTA检查和FibroTouch检查。排除标准：(1)有饮酒史(乙醇摄入量：男性>140 g/周，女性>70 g/周)；(2)病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等引起的肝脏病变；(3)近半年内曾服用他汀类等可能改善脂肪肝的药物；(4)服用糖皮质激素、甲氨蝶呤、丙戊酸钠等药物可导致肝损害的药物；(5)出血性脑血管疾病；(6)颅脑外伤或颅脑手术史；(7)合并严重感染性疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤；(8)脑动脉瘤；(9)认知障碍及精神疾病。根据颅内动脉狭窄程度将所有患者分为无狭窄组(160例)、轻度狭窄组(46例)、中度狭窄组(33例)和重度狭窄组(27例)。根据肝脏脂肪变程度将所有患者分为无脂肪变组(92例)、轻度脂肪变组(74例)、中度脂肪变组(58例)及重度脂肪变组(42例)。根据肝脏纤维化程度将所有患者分为无或轻微纤维化组(124例)、明显纤维化组(66例)、进展期纤维化组(47例)及肝硬化组(29例)。本研究已获我院伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均对本研究知情并签署知情同意书。

2.方法

(1)一般临床资料及实验室检查结果：收集所有患者的一般临床资料(年龄、性别、BMI、吸烟史、高血压病史、DKD分期情况、糖尿病病程)及入院时的实验室检查结果[尿蛋白排泄率(UARE)、血肌酐(SCr)、ALT、AST、谷氨酰转移酶(GGT)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸、缺血修饰白蛋白(IMA)、IL-6、超敏C反应蛋白(hs-CRP)]。

(2)FibroTouch检查：受检者平卧于检查床，双手抱头，向自身的左侧屈体，尽可能展开右侧肋间隙。首先使用二维凸阵探头进行定位以确定最佳检测位置，保证探头中心线下8.5 cm范围内为尽可能均匀的肝脏实质。选择右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间为检查点，将探头置于定位点，保持与皮肤表面垂直，同一测量位置至少进行10次有效测量，成功率至少60%，相对偏差<33%，四分位间距<30%，在能观察二维肝脏超声形态的同时获取FAP和LAM。肝脏脂肪变性判定标准[7]：FAP<240 dB/m为阴性，240 dB/m≤FAP<265 dB/m为轻度脂肪肝，265 dB/m≤FAP<295 dB/m为中度脂肪肝，FAP≥295 dB/m为重度脂肪肝。肝脏纤维化程度判定标准[8]：LSM<7.0kPa为无纤维化或轻微纤维化，7.0 kPa≤LSM<8.6 kPa为明显的纤维化，8.6 kPa≤LSM<10.2 kPa为进展期纤维化，≥10.2 kPa为肝硬化。

(3)CTA检查：采用美国GE公司lightspeed16排多层螺旋CT，扫描参数分别为电流350 mA、电压120 kV，扫描覆盖范围自第1颈椎起至颅顶结束，旋转速度为0.4 s，螺距0.528，矩阵512×512，层厚5 mm，使用碘海醇造影剂，注射流率4.0 ml/s、注射体积80 ml，自主动脉弓下缘至颅顶进行扫描，所得数据传送到工作站，进行三维立体重建，分析颅内动脉血管狭窄程度。颅内动脉包括颈内动脉C6～7段、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉V4段和基底动脉。颅内动脉狭窄判定标准[9]：同侧同系统存在至少1支血管狭窄≥30%即判定为颅内动脉狭窄，其中30%～49%为轻度狭窄、50%～69%为中度狭窄、≥70为重度狭窄或梗塞。

结 果

1.不同颅内动脉狭窄程度组患者一般临床资料及实验室检查结果比较：轻度、中度、重度狭窄组患者ALT、AST、GGT、LDL-C、IMA、UARE、SCr、FAP、LSM均高于无狭窄组，中度、重度狭窄组患者LDL-C、IMA、UARE、SCr、FAP、LSM均高于轻度狭窄组，重度狭窄组患者LDL-C、IMA、SCr、FAP、LSM均高于中度和轻度狭窄组(P<0.05)。见表1。

表1 不同颅内动脉狭窄程度组患者一般临床资料及实验室检查结果比较

2.不同肝脏脂肪变组患者颅内动脉狭窄发生率比较：无脂肪变组、轻度脂肪变组、中度脂肪变组和重度脂肪变组患者颅内动脉狭窄发生率比较差异有统计学意义，其中无脂肪变组患者颅内动脉无狭窄发生率最低，重度脂肪变组患者颅内动脉重度狭窄发生率最高(P<0.05)。见表2。

表2 不同肝脏脂肪变组颅内动脉狭窄发生率比较[例,(%)]

3.不同肝脏纤维化程度组患者颅内动脉狭窄发生率比较：无或轻微纤维化组、明显纤维化组、进展期纤维化组及肝硬化组患者颅内动脉狭窄发生率比较差异有统计学意义，其中无或轻微纤维化组患者颅内动脉无狭窄发生率最低，肝硬化组患者颅内动脉重度狭窄发生率最高(P<0.05)。见表3。

表3 不同肝脏纤维化程度组颅内动脉狭窄程度比较[例,(%)]

4.DKD患者颅内动脉狭窄程度与FAP、LSM的相关性分析：Spearman相关分析结果显示，DKD患者颅内动脉狭窄程度与FAP(r=0.766)、LSM(r=0.738)均呈正相关(P<0.001)。

5.FAP、LSM诊断DKD患者颅内动脉狭窄的ROC曲线分析：FAP诊断DKD患者颅内动脉狭窄的ROC曲线下面积(AUC)为0.884(0.841～0.926，P<0.001)，最佳截断值为250.60 dB/m，敏感度为88.80%，特异度为72.10%。LSM诊断DKD患者颅内动脉狭窄的AUC为0.830(0.774～0.885，P<0.001)，最佳截断值为6.96 kPa，敏感度为86.90%，特异度为70.30%。见图1。

图1 FAP、LSM诊断DKD患者颅内动脉狭窄的ROC曲线

讨 论

瞬时弹性成像技术已被证实在肝脏纤维化程度的评估及肝脏脂肪变性的定量诊断中具有与肝脏病理组织活检相同甚至更高的准确性[10]，在获取肝脏脂肪病变和纤维化程度方面较彩色超声检查更方便快捷，且具有无创、快速、可重复性等优点。与非DKD患者比较，DKD患者更容易出现脑血管疾病，而糖尿病患者是脂肪肝发生的高危人群，故探讨DKD患者FAP、LSM与颅内动脉狭窄程度的关系，对预防脑血管疾病有重要意义。本研究结果提示肝脏脂肪变、纤维化与DKD患者颅内动脉狭窄的发生有关，而且患者肝脏脂肪变、纤维化程度越严重，颅内动脉狭窄亦越严重。此外，DKD患者中发生颅内动脉狭窄的血清LDL-C、IMA水平高于无狭窄患者，且狭窄越严重，LDL-C、IMA水平越高，提示DKD患者肝脏脂肪病变、纤维化与颅内动脉狭窄之间关联的机制可能与内皮功能障碍、血脂异常、氧化应激有关。LDL-C的L5异质区可通过凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1诱导内皮细胞凋亡，从而促进异质内皮细胞中一氧化氮合成，导致内皮功能障碍，促使血栓形成[11]。而内皮功能障碍及血栓形成又是各种动脉病变的主要发病基础[12]，随着肝脏病变加重，LDL-C水平升高，加快了颅内动脉狭窄的发展[13]。IMA是近年来新发现的与组织缺氧有关的敏感指标，IMA水平与血液透析患者的血管僵硬度呈正相关[14]，且其表达水平受到肝脏功能的影响[15]。本次研究虽未能对DKD患者肝脏脂肪变、肝硬度指标与颅内动脉狭窄相关性的机制作深入讨论，但其发现的DKD患者FAP、LSM与颅内动脉狭窄程度呈正相关这一结论仍具有重要临床研究和指导意义。

国外研究结果证实了冠脉动脉钙化评分与NAFLD患者的LSM值独立相关[16]，晚期肝脏纤维化会增加NAFLD患者心血管疾病的风险[17]。本研究首次应用FibroTouch研究颅内动脉狭窄程度与FAP、LSM之间的关系，结果与上述研究结论相似。为更好地指导临床工作，本研究进一步应用ROC曲线分析FAP、LSM诊断颅内动脉狭窄的最佳截断值，结果提示FAP、LSM对DKD患者合并颅内动脉狭窄具有较高的诊断效能，当FAP>250.60 dB/m或LSM>6.96 kPa时提示患者可能已出现颅内动脉狭窄，且FAP、LSM越高，颅内动脉狭窄越严重，应当及时给予相应的干预措施阻止、延缓狭窄进展或进一步行PSA明确诊断。本研究还存在以下不足之处：(1)本研究属于横断面研究，无法确定肝脏脂肪变性、纤维化与颅内动脉狭窄之间的因果关系；(2)在非DKD患者中，FAP、LSM是否与颅内动脉狭窄相关未能作横向比较。但这些不足均可作为今后研究的方向。