西妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗晚期结直肠癌患者的疗效研究

黄晓蕾 王鹰 符炜

苏州大学附属常熟医院(常熟市第一人民医院)肿瘤科，江苏省常熟市 215500

结直肠癌是发生于结肠或直肠的癌症，近年来发病率逐年升高，患者早期无典型性症状，随病情进展可表现出大便性状变化、腹痛、便血等症状，多数患者就诊时已处于中晚期，无法通过外科手术切除病灶，仅能通过化疗控制病情进展，病死率较高[1]。氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂(mFOLFOX6)方案是目前临床中治疗晚期结直肠癌的一线化疗方案，但其细胞毒类药物特异性不高，临床疗效欠佳[2]。近年有研究报告，分子靶向药物联合mFOLFOX6方案治疗结直肠癌可减少机体肿瘤细胞对细胞毒类药物的抗药性，有利于提高临床疗效[3]。西妥昔单抗为人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，可通过抑制表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)表达而抑制肿瘤生长[4]。本研究探讨西妥昔单抗联合mFOLFOX6在晚期结直肠癌患者中的治疗效果，以期为临床治疗提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2021年3月我院收治的62例晚期结直肠癌患者为研究对象。纳入标准：(1)诊断符合《中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)》[5]中的相关标准；(2)患者均经基因检测证实为野生型RAS基因；(3)年龄≥18周岁者；(4)原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(tumor-node-metastasis，TNM)分期[6]为Ⅳ期者；(5)卡氏功能状态(Karnofsky performance status, KPS)量表[7]评分>60分且预计生存3个月以上者；(6)神志清晰且能够完成各项检查和治疗者；(7)自愿签署同意书者。排除标准：(1)合并其他致死性疾病者；(2)有过敏史者；(3)血液系统疾病患者；(4)有早期结直肠癌手术史者；(5)合并化疗禁忌证者；(6)认知功能障碍或精神疾病患者。应用随机数字表法将纳入研究的患者分为观察组和对照组，每组31例。观察组中男性19例，女性12例；年龄42～73(58.44±4.60)岁；结肠癌19例、直肠癌12例；肿瘤低、中、高分化[8]分布分别为4例、13例、14例。对照组中男性21例，女性10例；年龄43～74(58.19±4.71)岁；结肠癌20例、直肠癌11例；肿瘤低、中、高分化分布分别为5例、14例、12例。两组患者的性别、年龄等一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员审核批准。

1.2 方法

1.2.1 mFOLFOX6方案治疗 每个化疗疗程的第1天，给予对照组患者奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000336)85 mg/m2静脉滴注，滴注2 h以上；亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022389)400 mg/m2静脉滴注；氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020959)400 mg/m2静脉滴注。然后给予对照组患者氟尿嘧啶2 400 mg/m2持续静脉滴注46 h。14 d为1个疗程，共4个疗程。

1.2.2 西妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗 在对照组治疗的基础上，给予观察组患者爱必妥(西妥昔单抗注射液，德国默克公司，批准文号S20130004)500 mg/m2静脉滴注，滴注2 h以上。每个化疗疗程的第1天，每次静脉滴注西妥昔单抗前1 h使用抗组胺药和皮质醇类药物：肌肉注射异丙嗪(上海禾丰制药有限公司，国药准字H31021490)25 mg和静脉推注地塞米松(天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司，国药准字H42020019)5 mg。14 d为一个疗程，共4个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 肿瘤标志物 分别于治疗前1 d和治疗4个疗程后，采两组患者空腹肘静脉血5 mL，以3 000 r/min(半径10 cm)(上海湘锐离心机有限公司，TG16-WS)离心15 min，取上清液，应用放射免疫分析法检测血清癌胚抗原(试剂盒购自广州奥瑞达生物科技有限公司，型号ARD200505)、糖类抗原19-9(试剂盒购自上海研尊生物科技有限公司，型号YZ-P65173)水平。

1.3.2 KPS量表评分 分别于治疗前和治疗4个疗程后，应用KPS量表[7]对两组患者体能情况进行评估，量表共10个条目，总分为100分，分数越高表示患者健康状况越佳。

1.3.3 临床疗效 治疗4个疗程后，依据实体瘤疗效评价标准1.0[9]对患者的疗效进行评估。完全缓解(complete response，CR)为肿瘤病灶全部消失，部分缓解(partial response，PR)为基线靶病灶最长直径总和减少超过30%，病情进展(progressive disease，PD)为基线靶病灶最长直径总和增加大于20%和(或)出现新病灶和(或)非靶病灶明确进展，病情稳定(stable disease，SD)为基线靶病灶变化介于PR和PD之间。客观缓解率(objective response rate，ORR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。

1.3.4 毒副反应 记录两组患者治疗期间的毒副反应发生情况，包括痤疮样皮疹[10]、骨髓抑制[11]、恶心呕吐[12]、腹泻[13]、肝功能损害[14]、神经毒性[15]等。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计量资料以x±s表示，两组间均数比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较 治疗前1 d，两组患者的血清癌胚抗原、糖类抗原19-9水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗4个疗程后，两组患者的血清癌胚抗原、糖类抗原19-9水平均降低，且观察组上述指标的水平均低于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较 (x±s)

2.2 两组患者治疗前后KPS量表评分的比较 治疗前，两组患者的KPS量表评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4个疗程后，两组患者的KPS量表评分均升高，且观察组的KPS量表评分高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后KPS量表评分的比较 (x±s，分)

2.3 两组患者临床疗效的比较 治疗4个疗程后，观察组患者的ORR、DCR均高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者临床疗效的比较 [n(%)]

2.4 两组患者临床毒副反应的比较 治疗期间，观察组患者的痤疮样皮疹发生率高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者临床毒副反应的比较 [n(%)]

3 讨 论

化疗为晚期结直肠癌患者的主要临床治疗措施，近年来mFOLFOX6方案广泛应用于晚期结直肠癌患者的一线治疗中，但疗效不甚理想[16]。而近年来靶向治疗药物(如抗EGFR单抗药物)在晚期结直肠癌的治疗中有较佳效果[17]。既往有学者指出[18]，60%以上的结直肠癌患者体内EGFR基因呈现过表达，且EGFR高表达为结直肠癌患者预后不良的危险因素之一。同时也有研究指出[19]，特异性阻断EGFR的人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体西妥昔单抗可以与部分化疗方案联合应用，进而提高临床疗效。早在2004年爱必妥在美国获准用于晚期结直肠癌的治疗中，成为第一个获得批准用于此类适应证的单克隆抗体，随后11个欧洲国家的多个医学中心联合研究发现，西妥昔单抗与伊立替康、FOLFOX6等方案联合应用能够明显地提高结直肠癌患者的临床疗效，延长中位生存期，目前西妥昔单抗联合化疗已成为美国临床治疗KRAS野生型结直肠癌的一线标准方案[4,20]。但我国临床关于西妥昔单抗与mFOLFOX6方案联合应用的相关研究报告较少，本文探讨西妥昔单抗联合mFOLFOX6在晚期结直肠癌患者中的效果，以期为临床治疗提供指导。

癌胚抗原为细胞膜结构蛋白，恶性肿瘤患者的血清癌胚抗原水平升高，临床中常将癌胚抗原作为诊断结肠癌与直肠癌的特异性标志物[21]。糖类抗原19-9为低聚糖与神经脂酰鞘氨醇结合而来的糖类抗原，为临床常用的肿瘤标志物之一[22-23]。本研究结果显示，观察组患者治疗4个疗程后的血清癌胚抗原、糖类抗原19-9水平均低于对照组，且观察组的KPS量表评分、ORR、DCR均高于对照组。这提示西妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗晚期结直肠癌的临床效果显著，这可能是由于西妥昔单抗通过竞争性抑制内源性配体与EGFR结合，阻断其受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及其信号转导，进而抑制癌细胞生长，诱导癌细胞凋亡[24]。西妥昔单抗可抑制皮肤的EGFR，引起角质细胞分泌的角蛋白异常聚集，促进炎症因子过度分泌，导致局部炎性反应，患者出现痤疮样皮疹[25]。本研究结果显示，观察组患者治疗期间的痤疮样皮疹发生率高于对照组。既往也有研究报告，应用西妥昔单抗治疗2周后几乎所有肿瘤患者均会出现痤疮样皮疹，以头颈部、颜面部、胸背部炎性丘疹、局限性粉刺、脱屑性红斑样皮疹等为主要症状，严重的甚至可遍布四肢和全身，但通常程度较轻，无须临床治疗，多数患者也可耐受。

综上所述，西妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗晚期结直肠癌患者临床效果显著，但患者痤疮样皮疹发生率较高。本研究的不足之处在于随访时间较短，未能观察患者的长期预后，今后需进一步开展该方面的研究。