罗沙司他对血液透析贫血患者的效果

黎 曼，仇煜荔，田云还，陈 强*

1.南京医科大学姑苏学院/南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院(北区)肾内科，苏州 215000；2.南京医科大学姑苏学院/南京医科大学附属苏州医院/苏州市立医院(本部) 肾内科；苏州 215000

血液透析为临床治疗终末期肾病的重要手段，肾性贫血是血液透析患者的主要并发症之一，研究表明，血液透析贫血患者若未得到及时有效干预，则会引发心功能不全、乏力、活动能力下降、记忆力减退等诸多并发症，并加剧病情，影响疾病良好转归[1-3]。当前临床多采取叶酸、铁剂、红细胞生成素(erythropoietin，EPO)对血液透析贫血患者进行治疗，但存在一定局限性，如长期应用叶酸可引发腹胀、恶心和畏食等胃肠道不良反应，铁剂可引发微炎症，而补充EPO可能会造成血压增高，并增大脑血管病症发生风险[4-6]。临床研究发现，低氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)在血液透析患者贫血发病中具有重要作用，而罗沙司他属新型低氧诱导因子脯氨酰羟化(hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase，HIF-PH)抑制剂，可促进铁吸收，改善铁的转运及利用，缓解贫血程度，调节红细胞生成[7-8]。因此，本研究拟选取我院血液透析贫血患者64例进行研究，探讨罗沙司他辅助常规治疗的干预效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院血液透析贫血患者64例，纳入标准：①年龄≥18岁；②患者及家属知情同意本研究；③具有良好依从性，可配合完成调查研究；④血红蛋白含量<100 g·L-1。排除标准：①合并心脑血管病变者；②过敏体质者；③存在精神病史、心理障碍者；④存在活动性溃疡、消化道出血者。将64例患者随机分为研究组(n=32)与对照组(n=32)，2组性别、年龄、透析时间和体质量等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组采取EPO治疗，静脉注射30～50 IU·kg-1，每周2～3次，或静脉注射1万U，每周1次。研究组采取罗沙司他[商品名：爱瑞卓， 珐博进(中国)医药技术开发有限公司]治疗，用法：体质量<60 kg者剂量为 100 mg；体质量≥60 kg者剂量为 120 mg，口服给药，每周3 次。 2组均治疗8周。每4周按照血红蛋白水平调整罗沙司他剂量。治疗靶目标血红蛋白水平≥110 g·L-1，避免超过130 g·L-1。

1.3 观察指标

①治疗8周后统计2组治疗效果。显效：经治疗后，患者乏力、困倦、心悸和面色苍白等贫血症状明显好转。有效：经治疗后，患者贫血症状有所改善。无效：上述情况均未发生改变或加重。总有效率=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%[9]。②统计2组治疗前后贫血相关指标，红细胞比容(hematocrit，HCT)和血红蛋白(hemoglobin，HGB)经Sysmex细胞分析仪检测；血清铁蛋白(serum ferritin, SF)经贝克曼化学发光法检测；经免疫比浊法测定转铁蛋白，亚铁嗪法测定血清铁，计算转铁蛋白饱和度(transferrin saturation，TSAT)。③统计2组治疗前后血清炎性因子[肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)]、铁调素水平，TNF-α、IL-6经流式细胞法测定，铁调素应用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay, ELISA)测定，CRP经免疫透射比浊法测定。④统计2组不良反应发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗效果

研究组总有效率(96.88%)高于对照组(90.63%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗效果比较 (n=32)

2.2 贫血相关指标

治疗前2组TSAT、SF、HCT和HGB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗8周后2组TSAT、SF、HCT和HGB水平较治疗前均升高，且研究组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组贫血相关指标水平比较

2.3 血清炎性因子

治疗前2组血清TNF-α、IL-6和CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周后2组血清TNF-α、IL-6和CRP水平较治疗前均降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组血清炎性因子水平比较

2.4 铁调素

治疗前2组铁调素水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗8周后2组铁调素水平较治疗前均降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组铁调素水平比较

2.5 不良反应

研究组不良反应发生率(3.13%)低于对照组(12.50%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组不良反应比较

3 讨论

传统临床多采取外源性补充EPO对血液透析贫血患者实施干预，但终末期肾病血液透析患者治疗期间，大量血清铁会伴随透析液流失，导致机体处于负铁平衡的状态，体内铁储存量不足会对造血功能产生直接影响，即使补充足量的EPO，血红蛋白及红细胞含量的增加仍较缓慢[10-11]。罗沙司他为小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors, HIF-PHI)药物，可经多重机制对血液透析贫血的多种致病因素进行综合调节，可促使生理浓度范围中内源性EPO的形成，并且还可改善铁吸收利用情况，下调铁调素含量[12]。洪大情等[13]研究结果显示，慢性肾脏病透析伴肾性贫血患者采取罗沙司他治疗后，其贫血指标[TSAT、SF和血红蛋白(hemoglobin, Hb)]水平明显增高。而本研究结果表明，治疗后研究组TSAT、SF、HCT和HGB水平高于对照组，总有效率高于对照组，提示罗沙司他在血液透析贫血患者中具有较高的应用价值，可缓解贫血程度，提高治疗效果。分析其原因主要在于：罗沙司他可在常氧状态下降低脯氨酰羟化酶活性，影响其对HIF-1α的降解，以此稳定HIF-1α，并与HIF-1β结合产生具有一定功能的、稳定的异二聚体，促进HIF下游基因表达，进而促使机体对铁的转运及吸收，改善铁代谢情况[14-15]。同时，罗沙司他可通过增高EPO含量使其与生理水平接近，加速红细胞生成，减少血清铁蛋白含量，提升总铁结合力及铁利用率，改善循环铁调素，增加铁生物利用度，改善贫血程度[16-17]。

此外，机体内持续微炎症状态为血液透析贫血患者常见的病理状态，微炎症与贫血情况间互为因果，同时，贫血患者微炎症状态的形成和多种因素密切相关，包括机体中残存大分子物质损伤作用、促炎因子及炎性介质无法及时清除、造血能力低下和透析膜生物不相容等[18-19]。而本研究中，治疗后研究组炎性因子(TNF-α、IL-6和CRP)水平优于对照组，进一步证实采取罗沙司他治疗血液透析贫血可取得良好效果，利于调节患者体内炎性反应程度，促使疾病良好转归，可能是因为罗沙司他可缓解血液透析贫血患者病情程度，改善机体功能状态，进而调节炎性反应程度。本研究还发现，治疗后研究组铁调素水平低于对照组，铁调素在血液透析贫血患者中的表达水平显著高于正常人群，且是造成功能性贫血的重要原因，若其水平过高，则会抑制铁调素表达，加剧贫血，由此可证实罗沙司他可下调铁调素，缓解病情。本研究结果显示，研究组不良反应发生率低于对照组，表明罗沙司他治疗血液透析贫血安全性较好。

综上所述，采取罗沙司他治疗血液透析贫血，可有效改善患者的贫血程度，减轻体内炎性反应，提升整体治疗效果，且不良反应发生率较低，安全性较好。