基于数据挖掘对中医药治疗年龄相关性黄斑变性用药规律研究

晏鑫，亢泽峰，关瑞娟，李凌

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是一种严重的、不可逆的损害视力及视功能的眼病。研究[1-2]表明，东亚地区的AMD发病率约为6.8%，且中国的发病率呈逐年上升的趋势。AMD 在中医的认识中没有明确的名义，但根据其主要症状，可以将其归为“视瞻昏渺”的范畴。临床上西医对于AMD 多采用玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物治疗，但长期疗效仍难以肯定。中医对于AMD的治疗体现了整体观念的特点，采用中医药治疗具有一定疗效，并能降低患者的经济负担，获得更佳的长远效益。本文对治疗AMD 的中药方剂进行挖掘分析，以便为后续为中医药治疗AMD提供一定的参考价值。

1 资料与方法

1.1 处方来源

在中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统数据库以“黄斑变性”“年龄相关黄斑病”“年龄相关性黄斑变性”“视瞻昏渺”“中医”“中药”“中草药”“中西医结合”为检索词；在Pubmed、Embase、MEDLINE、Web of Science数据库以“Macular Degenerations” “Maculopathy” “Maculopathies”“Macular Dystrophy”“Age Related Maculopathies”“Age Related Maculopathy”“Chinese Medicine”“Traditional Chinese Medicine”为检索词。日期设定为“2000年1月—2022年9月”进行检索，剔除综述、西药治疗、中药制剂未标注完全和重复文献。

1.2 纳入标准

（1）中药方剂完整无缺失；（2）方剂具有一定的效果并有一定数量的病例；（3）名医验方类文章。

1.3 排除标准

（1）研究细胞或动物等基础实验的文献；（2）药物记录不明确或研究单味中药的文献；（3）综述、理论探讨、中药外治法等文献；（4）临床疗效不好的文献。

1.4 统计学方法

将符合标准的文献，涉及的复方和中药录入Excel 2021，建立数据库文件，筛选得到用药规律；参照2020 版《中国药典》[3]《中药学》[4]对中药进行统一规范后录入数据库，如“旱莲草”统一规范为“墨旱莲”，“田七”统一规范为“三七”。如方剂为中成药，则按照原药材录入。对符合标准的全部中药进行归纳排序，使用SPSS Statistics 25.0 得出高频中药，对频次≥20 次的中药性味归经进行统计分析。若一味中药有多个性味、归经则全部统计在内。采用瓦尔德法聚类分析方法进行分析，选择最小聚类数为5，最大聚类数为10，聚类方法为组间联接，度量标准的区间选择Pearson相关性，得出核心药物聚类分析树状图。使用SPSS Statistics 25.0 进行因子分析，在统计前完成KMO 和Bartlett 的球形度检验，通过主成分分析及最大方差法旋转，提取特征根＞1的公因子。使用IBM SPSS Modeler 18.0软件对高频中药（频次≥20 次）进行关联规则分析，并利用Apriori 建模挖掘中药的配伍关系，设置支持度为10%，置信度为85%，最大前项数为2。

2 结果

2.1 治疗AMD的中药使用分析

根据纳入标准，共纳入147 篇文献，提取方剂152首。将处方中的中药进行归纳总结，得到186味中药，累计出现频数1,726次。其中出现频数≥20次的中药（表1）总计28 种，累计频率为992 次。在全部处方中累计出现频数最高的前5 位中药是茯苓（63 次，44.68%）、枸杞子（62 次，44.00%）、当归（58次，41.13%）、丹参（57次，40.42%）、白术（541次，38.29%）。

表1 治疗AMD中药频次分布（≥20次）

2.2 治疗AMD的不同中药功效划分使用频次分析

根据功效进行分类（表2），共涉及9 类中药，分别为补虚药（505 次，50.91%）、利水渗湿药（117 次，11.79%）、活血化瘀药（116 次，11.69%）、止血药（59 次，6.05%）、化痰止咳平喘药（55 次，5.51%）、收涩药（47 次，4.74%）、清热药（46 次，4.64%）、解表药（26次，2.67%）和理气药（20次，2.02%）。

表2 治疗AMD中药功效划分使用频次分析（频次≥20次）

2.3 治疗AMD高频中药药性及归经特点分析

对中药性味归经进行统计分析。若一味中药有多个性味、归经则全部统计在内。频次≥20 次的中药里，在药性中，寒（11 次，39.28%），温（9 次，32.14%），平（8 次，28.58%）占比高，无热性药物（图1A）；在药味统计中，甘（18 次，42.9%）,苦（10 次，23.7%），辛（8 次，19.0%）占比高，无咸味药物（图1B）；在归经统计中，肝经（18 次，24.7%），肺经和肾经（各12 次，16.4%），脾经（11 次，15.1%）占比高（图1C）。

图1 治疗AMD中药（频次≥20次）药性、药味及归经的雷达图

2.4 治疗AMD的高频药物聚类分型

采用SPSS Statistics 25.0 对高频药物进行系统聚类分析。采用瓦尔德法聚类分析方法进行分析，将药物可分为5 类，第1 类为：茯苓、白术、陈皮、当归、白芍、柴胡、甘草；第2 类为：生地黄、牡丹皮、山药、山茱萸、泽泻；第3 类为：女贞子、墨旱莲、半夏、浙贝母、黄芪、三七、蒲黄；第4 类为：枸杞子、菟丝子、车前子、熟地黄、川芎；第5 类为：丹参、郁金、五味子、党参（图2）。

图2 治疗AMD高频中药系统聚类分析树状图（频次≥20次）

2.5 治疗AMD的高频中药关联规则分析

使用SPSS Modeler18.0 软件对高频中药（频次≥20 次）进行关联规则分析，并利用Apriori 建模挖掘中药的配伍关系，设置支持度为10%，置信度为85%，最大前项数为2，可得到核心药对12组（表3）。高频中药关联的“网络化展示”（图3）。

表3 治疗AMD高频药物关联规则分析（频次≥20次）

图3 治疗AMD的中药间网格化关联展示

2.6 治疗AMD的高频中药因子分析

对于高频药物（频次≥20 次），采用SPSS Statistics 25.0 统计软件进行因子分析，在统计前完成KMO 和Bartlett 的球形度检验，KMO 值为0.574（＞0.5），Bartlett 的球形度检验的值为1001.91(自由度为378)，差异有统计学差异（P=0.000），说明数据内部因子具有较好的相关性，可以进行因子分析。通过主成分分析及最大方差法旋转，提取特征根＞1的公因子共10个，累计贡献率达到64.31%。

图4 治疗AMD高频药物因子分析成分图（频次≥20次）

表4 治疗AMD高频药物因子分析（频次≥20次）

3 讨论

AMD 是一种多因素共同作用而发生的疾病，其病因病机极其复杂[5]。《证治准绳·杂病·七窍门》[6]认为本病“有神老、有血少、有元气弱、有元精亏而昏渺者”，后世医家把AMD 的主要病因总结为饮食不节、素体阴虚、情志内伤和年老体弱[7]。饮食不节，脾失健运，不能运化水湿，从而浊气上泛于目。素体阴虚，或劳伤心神，肝肾阴虚，虚火上炎，灼伤目络而视物昏朦[8]。情志内伤，肝失疏泄，肝气犯脾，脾失健运，气机阻滞，血行不畅为淤，津液凝聚成痰，痰瘀互结，遮蔽神光而视物不清。年老体弱，肝肾两虚，精血不足，目失濡养，以致神光暗淡。

在纳入的152首方剂中，临床诊断多依据《国际中医临床实践指南年龄相关性黄斑变性（2021-12-14）》[9]《眼科学》[10]和《中医眼科学》[11]中的标准对患者的病情进行诊断和治疗疗效标准的评判。在纳入的药物中，出现频次排名靠前的单味药为枸杞子、茯苓、当归、丹参、白术等。根据药物的性味归经及功效分类特点进行分析，得出治疗AMD的中药性味总体偏寒、甘，多归肝经。味甘“能补，能和”，叶天士[12]曾提出：“元气有伤当与甘药”；《神农本草经》[13]云：“疗热以寒药”，性寒可清虚热。另外治疗AMD 的中药主要以补虚药为主，而肝肾亏虚是AMD发病主要病机之一,补益肝肾也是AMD的治疗总则[14]。

通过关联规则分析，共得到12组药物组合。其中枸杞子、茯苓、当归是治疗AMD的核心药物组合，三药在方剂中出现的频次最高，与其他药物的关联性也最强。枸杞子滋补肝肾，益精明目，主治肝肾阴虚，精血不足所致的目昏不明，而且其具有抗氧化、抗凋亡、抗肿瘤等作用[15]。茯苓性味甘、淡，甘则能补，淡则能渗，药性平和，既可祛邪，又可扶正[16]。现代药理研究[17-18]发现茯苓可以抗氧化、增强免疫力的功效。当归甘温而辛，既善补血，又能活血，为血中之气药。AMD 的病理改变多与虚、热、瘀相关[19]。枸杞子滋阴补肾，茯苓健脾益气，当归活血补血，在具体应用时应灵活配伍。

在因子分析中，以提取共性因子为主，结果表明共分为10大类。根据聚类分析显示，高频药物可分为共5 类，第1 类为逍遥散加减，具有疏肝解郁，养血健脾的功效，可以治疗情志内伤，肝失疏泄，肝气犯脾，脾失健运，气机阻滞而导致的气虚肝郁型AMD，方中陈皮理气健脾，柴胡疏肝解郁，甘草补脾益气，当归补血活血，四药合用，舒肝理脾，气血并行。适用于病情和缓，主要表现为黄斑区渗出，而出血量少者；第2类为六味地黄丸加减化裁而来，具有滋阴补肾的功效，可用于肝肾亏虚，阴精不足所引起的干性AMD，方中山药益气养阴，山茱萸补益肝肾，生地黄养阴生津，辅以牡丹皮清热活血，且凡补阴精之法，必先泻其浊，方可存其清，泽泻恰好利湿泻浊。适用于早期肝肾亏损，肾精不足，不能上荣于目，出现黄斑区地图状萎缩等病理改变；第3类为二至丸加减，具有补益肝肾，滋阴止血的功效，配合三七、蒲黄，增强其止血功效，而半夏、浙贝母具有清热化痰，软坚散结，而黄芪具有良好的利水消肿功效，适用于AMD新生血管出血，黄斑水肿患者；第4类为滋补肝肾方，可用于治疗由于素体阴虚，或劳伤阴精，阴虚火旺，虚火灼络而导致的AMD，枸杞子、熟地黄滋补肝肾之阴，辅以菟丝子补肝肾之阳，阴阳并补，国医大师任继学[20]提出“欲补精，先泻浊”的思想，而车前子便可利湿泻浊；第5 类为丹参、郁金、五味子、党参组合，丹参活血祛瘀，郁金行气活血，党参补益脾肾之气，并佐以五味子酸收，适用于病情后期恢复，促进瘀血消退。

通过上述研究发现，中医药治疗AMD多用补虚药、利水渗湿药和活血化瘀药。通过对治疗AMD的中药进行统计分析，可以探究潜在的药物组合配伍规律，分析药物配伍规律与本病之间的关系，找到治疗AMD 的核心药物组成，为今后临床治疗AMD的合理用药提供理论依据。还可以发现其中的创新点，对新药研发提供一定的参考。