中医药治疗糖尿病视网膜病变的研究进展
2023-03-10陈子扬谢立科郝晓凤
陈子扬,谢立科,郝晓凤
糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是指糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者糖代谢功能障碍导致的眼部视网膜微循环持续病变,是DM 患者常见的致盲眼病之一。据相关研究[1-2]表明,我国DM 人群中的DR 患病率为22.4%。YAU JW 等[3]的系统综述纳入了美国、澳大利亚、欧洲和亚洲人群,结果表明,DR 的总发病率达34.6%,其中成年DM 患者(20~79 岁)增殖期DR 的发病率为6.96%,糖尿病黄斑水肿的发病率为6.81%。近20年全世界范围内DR导致的失明人群数量增加了27%,DR 相关的视力障碍增加了64%[4]。可见,DR 的病情发生发展速度仍较快,仍需要进一步探讨DR的防治。目前DR 的发病机制尚未完全明了,主要包括了视网膜循环异常、视网膜缺氧、视网膜炎症反应等[5],属于眼科难治病之一。中医学认为,其属于“消渴内障”“暴盲”“视瞻昏渺”等范畴,在临床上主要表现为眼底出血、硬性渗出、微血管瘤、棉絮斑、新生血管形成、静脉串珠样改变及纤维组织增生、视网膜脱离等不同的病理改变。近年来,中医药在个体化治疗DR 中发挥着显著优势,在临床实践中不断积累经验,创新观点,同时也面临一系列难点亟待探讨解决。因此,本文分析总结DR 的中医药治疗及其不足和难点,以便为临床工作提供新的思路。
1 中医对DR的认识
《黄帝素问宣明论方》[6]中有“消渴一证可变为雀目或内障”的论述;张子和在《儒门事亲·三消论》[7]中亦云:“夫消渴者,多变聋盲、疮癣、痤痱之类”;《秘传证治要诀及类方》[8]曰:“三消得之气之实血之虚也,久久不治,气极虚……三消久之,精血既亏,或目无所见。”可见当时医家已经意识到DM可以引起致盲性眼病。由于古代诊疗器械的受限,DR 的专论记载较少,多根据临床表现将其归属于“视瞻昏渺”“暴盲”等。近几年医家为了突出其是DM 的并发症,多将DR 名为“消渴目病”或“消渴内障”。
DM 患者素体阴虚燥热,DR 继发于DM,多处于机体的“久病”阶段,与肝、脾、肾脏的亏虚均有关。目前大多数眼科学者[9]认为,DR 的发生是由于病久伤阴,阴亏血燥,精液耗竭,双目失养;脉络不畅,瘀血、痰湿内生,蒙蔽清窍。DR 前期以气滞和阴虚为主,不论是气滞还是阴虚均可致血不利,内生瘀血;中、后期则出现气血阴阳皆虚,血瘀加重。因此,DR 以脾、肝、肾三脏亏虚、气阴阳虚损为本,气滞、血瘀、湿阻、痰凝为标。其中血瘀贯穿疾病始终,阳虚是影响病情进展的关键症候因素[9]。
2 DR的中医治疗
2.1 从阴阳论治
DR虽以脾、肝、肾三脏亏虚、气阴阳虚损为本,但在病程中其病机是处于动态变化的。因此,在临床中对该病进行辨证施治时,处方用药上也有相应的侧重点。在疾病处于阴虚燥热阶段时,治宜养阴清热,临证以阴虚甚时可酌选杞菊地黄丸、二至丸、视清饮(由百合地黄汤合二至丸加减而成)等[10-11];若以热甚时,方可选和营清热方[12](四妙勇安汤加蒲公英、牛蒡子、生地黄、枸杞子、黄精)、玉女煎等加减;若为气阴两虚时,治宜益气养阴扶正,方有密蒙花方、生脉散、参芪地黄汤等[13-15]。当阴损及阳时,则需补阳,在补阳时,切记谨守病机。阴阳之间存在互根互用关系。张景岳[16]言:“善补阳者,必于阴中求阳”,其代表方为右归丸。临床研究[17]发现,右归丸加减可改善非增殖期DR患者眼底病变情况。
2.2 从脾、肝、肾论治
DR 临证当详辨脾、肝、肾三脏之功能失调。脾气亏虚者,临证时常选用黄芪、党参、白术、山药、扁豆、茯苓等药物,并酌加升麻、柴胡、葛根等升举清阳药,如参苓白术散、补中益气汤等健脾益气[9,18];脾虚致血失统摄,视衣出血者,方以归脾汤健脾固摄养血。肝主藏血,魏子孝[19]基于“目为肝窍”“目受血而能视”理论,多选用四物汤为基础方随症加减补血行血,使目得血滋养而能视。肾为先天之本,在机体生命活动中发挥着重要作用,在DR 的病程中可见肾气虚、肾阴虚、肾阳虚等证型,方有金匮肾气丸[10]、左归丸[9]等。当然,脾、肝、肾三脏的功能失调并非相互独立,常常是相互错杂,而表现为脾肾阳虚、肝肾阴虚、肾阴阳两虚等,临床在处方遣药时,应注意抓住主要矛盾,才能做到药有所用,方有其效。
2.3 从郁、瘀、湿、痰论治
全国名老中医林兰[20]在DR 的论治中提及肝主疏泄,调畅气机,肝气郁结则气机不畅,血不上荣于目,或肝郁化热上扰于目,可发为视网膜病变,多见于DR 的Ⅰ、Ⅱ期,方选丹栀逍遥散加减以疏肝清热,行气消滞。庞赞襄[21]药用清肝解郁益阴渗湿汤治疗肝郁脾虚型DR。如前所述,血瘀贯穿DR的疾病始终,但其或因气不行则血行不畅;或因热迫血妄行,溢出脉道,留而成瘀;或因阴血不足,而血行无力,滞而为瘀等。因此,在治疗时须注意谨守病机,侧重有别,或补其不足,或泻其有余或攻补兼施。如气虚血瘀者可用补阳还五汤加减[22];气滞血瘀者,可用血府逐瘀汤加减[23];阴虚血瘀者,药用桃红四物汤合驻景丸加减[24];孙河[25]的达明饮中含有三七和蒲黄二味中药;雷晓琴等[26]善用地龙等化瘀通络之品;仝小林等[27]经过临床诊疗观察发现大黄、桃仁等活血化瘀通络药物对DR 的治疗有着积极的作用。尽管桃仁、红花、川芎、三七、蒲黄、丹参、当归尾、大黄等药物均具有化瘀之功,但三七、蒲黄却兼有止血之用,当归尾兼能补血,大黄兼可清热泻火解毒。故强调在化瘀以治标时,应该注意以下这些情况:活血太过可加重出血,补益太过会导致滋腻而留瘀,或因止血太过而血瘀加重。在运用化瘀药物治疗DR 时,应该注意时期,在早期宜选用牡丹皮、赤芍、茺蔚子、郁金、三七、生蒲黄、五灵脂等凉血活血、化瘀止血药,以达活血而不破血,止血而不留瘀之功;中期可用桃仁、泽兰散瘀活血类药;后期可酌情考虑三棱、莪术、土鳖虫等药破血逐久羁之瘀血,或全蝎、地龙等虫类具有祛瘀通络之品,以解久病之络病;当归、丹参、红花、川芎、益母草等养血活血药则各期均可选用。
《血证论》[28]曰:“血积既久,亦能化为痰水”;《金匮要略》[29]:“血不利则为水”等均说明了血瘀影响着机体水液代谢,血瘀则水湿、痰浊内生。中药中祛水利湿之品何其多,如解表药中的麻黄、香薷、防风、羌活、白芷;黄芩、黄连、黄柏等清热燥湿药;甘遂、芫花、商陆等峻下逐水之品;藿香、佩兰、砂仁等芳香化湿之品;茯苓、薏苡仁、泽泻等利水消肿药等。但由于DR 患者属于本虚标实,众多医家在治疗中多选用芳香化湿、利水消肿药配伍使用。如陈志强[15]重视宣通三焦以祛湿邪,药用藿香、佩兰等质轻之品宣散上焦湿邪,法半夏、砂仁、白豆蔻等性苦之品燥化中焦湿浊,薏苡仁、萆薢等淡渗利湿(下焦)。痰的生成多责之于肺、脾、肾三脏,治疗上选用健脾、或益肾、或宣肺、或补虚化痰之剂,如温胆汤[20];魏子孝[19]在临证中常配伍石菖蒲;吴烈[30]以五苓散、二陈汤为基础方,从痰湿质团体化角度论治DR。
在DR 的病程中脏腑、气、血、阴阳,虚实异常相互错杂。因此,临床论治需从多方面综合论治,从阴阳论治的同时可兼从脾、肝、肾脏腑论治,从脏腑论治的同时可能兼有解郁、化瘀、化湿、祛痰等。
2.4 分期论治
DR 在疾病发生发展过程中,不同分期有不同的主次矛盾。因此,不少医家在辨明脏腑、气、血、阴阳、虚实的同时,还依据分期论治。在非增殖期时主要以补虚为主,增殖期时注重祛痰、利湿、化瘀。如王东[31]多用归脾汤合四物汤治疗非增殖期DR,在增殖期DR选用杞菊地黄丸合桃红四物汤加减。倪琳琳等[32]将DR 分为3 期进行治疗,(1)轻度非增殖期:以健脾为主,兼顾肝肾,方用参苓白术散加六味地黄丸加减;(2)中、重度非增殖期:宜补益肝肾、活血明目,药用山茱萸、生地黄、女贞子、枸杞子、肉苁蓉、菟丝子、当归等;(3)增殖期:宜扶正活血、祛痰散结,酌情配伍三七、昆布、丹参、蒲黄、瓜蒌等。程益春[33]将DR分为急性出血期与缓解期,急性出血期常选用宁血汤、十灰散等凉血止血;缓解期常酌选归脾汤、参苓白术散健脾益气,知柏地黄汤、杞菊地黄丸、明目地黄丸滋补肝肾。
另外,中医药在不同分期DR 中应用也有些许的局限性。如增殖期DR 患者的玻璃体腔内增殖膜增生牵拉视网膜,易引起视网膜脱离;新生血管破裂出血,导致视力下降。在这种情况下,单纯的中药治疗并不能达到预期治疗效果,应结合西医治疗解除牵拉,促进视网膜复位,清除玻璃体积血。玻璃体积血需要注意出血期,若处于急性出血期,仍属于中药治疗的适应症,凉血止血,促进积血吸收,待稳定后再清除眼内无法吸收的血块。由于DR 患者本身的机体生理功能失调,单纯的手术治疗不能阻止增殖膜再生、新生血管破裂再出血。因此,在手术解除增殖膜牵拉、清除玻璃体积血后,可配合中药治疗,进而达到愈后防复的目的。
总之,如徐大椿[34]所言:“用药如用兵”,在临床中遣方用药时当需谨守病机,动静结合,整体观念,明晰诸药性,才能不犯虚虚实实之逆。
3 中医药治疗DR的机制
目前DR 的发病机制主要包括了非酶糖基化、炎症、细胞因子、氧化应激、血流动力学等。而涉及的视网膜细胞包括了光感受器细胞、视网膜色素上皮细胞、血管内皮细胞、毛细血管周细胞、Müller 细胞、小胶质细胞等。中医药因其具有多成分多靶点的特点,可以同时介导DR 的多个发病机制而发挥治疗作用。如菩人丹超微粉既可以降低DM 大鼠视网膜中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、碱性成纤维因子等细胞因子的表达[35],亦可通过抑制与炎症相关的核转录因子-κB 信号通路,抑制DM 大鼠视网膜炎症反应,发挥对视网膜神经组织的保护作用[36]。复方血栓通胶囊可抑制视网膜周细胞的丧失,减少非细胞血管数,降低VEGF 的表达,改善血流动力学,以及抗氧化应激反应[37-38]。蛋白质组学是通过高通量、快速鉴定与定量分析细胞、组织、体液中所有蛋白质的组成、功能及蛋白之间的相互作用的学科[39]。谢孟君[40]基于网络药理学技术和代谢组学技术整合分析和实验验证,发现补肾活血方可以抑制DR 大鼠模型血清中白细胞介素和肿瘤坏死因子的表达。
近年来,微小RNA(microRNA,miRNA)、外泌体成为各学科的研究热点,研究[41-42]发现,miRNA 和外泌体均与DR 密切相关。有学者探讨了中药对miRNA 的调节作用,如赵越等[43]发现,芪地明目颗粒可减轻DR大鼠视网膜损伤,抑制视网膜微血管增殖,且降低VEGF 表达水平,提高miR-200b 表达水平。益气温阳通络方可调控miR-200b 的表达,抑制VEGF 表达,从而改善视网膜内皮功能,预防DR 的发生[44]。在其他疾病中,有研究[45]报道中医药能够调节外泌体治疗疾病,但在DR中,仍是一个新研究方向,尚未见报道。
4 中医药治疗DR的思考
4.1 未病先防、既病防变
DR 继发于DM,早期诊断、早期治疗是现在降低DR 致盲风险的主要方法。但由于临床检查设备的敏感性而存在一定的漏诊率,如王文奇等[46]对比了眼底荧光血管造影(fluorescence fundus angiography,FFA)和检眼镜对老年DR的早期检出率,发现检眼镜对DR 的检出率仅为69.2%,而FFA 的检出率可达90.4%。建立DR 风险预测模型似乎可以作为提高诊断的办法,同时减少当下基层医院和内科—眼科跨科室的诊疗压力。应在早期评估DM 患者发生DR 的风险,及时给予干预,预防DR 的产生。非增殖期DR 与增殖期DR在治疗上有所不同,且非增殖期DR的预后明显好于增殖期DR,因此,积极控制非增殖期DR 是十分重要的。临床上针对非增殖期DR 的中医药治疗并不少,但多数尚缺乏远期疗效证据,即其是否阻止或者延缓病情向增殖期DR进展。
4.2 权衡利弊、择善从之
当前西医治疗DR 的方法包括了口服降糖药物和(或)胰岛素注射等基础治疗、视网膜激光光凝术、玻璃体腔注药术、玻璃体切除术等。可是,有的患者是西医治疗相对禁忌症的人群,如抗VEGF 药物玻璃体腔注射对患者有较高的心血管生理基础要求;糖皮质激素类药物对患者血糖水平控制要求较高。中医药可以协助这类人群的临床治疗。DM具有高糖“代谢记忆”的特点,即在长时间的血糖控制欠佳后,即使采用一定的方法控制血糖到合理的范围,发生并发症的概率仍然不会减少[47]。中医药具有多作用靶点的药理特点,在“代谢记忆”造成的损伤治疗中有其独特的优势,但其对“代谢记忆”的改善与DR 的预后发展间的关系尚未能完全明确,通过大数据计算机模拟分析及机制验证仍是一个大工程。
4.3 诸子百家、融汇贯通
各位医家对DR 的中医药治疗均有己见,体现在临床辨证分型和处方用药中。就临床分型而言,有的医家分为3 型、有的医家分4 型,甚至有的医家分6 型而治。该现状体现了规范中医药诊疗方案的必要性。中医强调动态把握疾病的发生发展,故认识疾病的标本虚实本质,才是指导临床诊疗的关键,融汇贯通而不拘泥于纷杂繁多的分型。在规范中医药诊疗方案的基础上,通过开展真实世界多中心、大样本、系统、规范的高质量中医药早期干预研究,形成具有循证医学特点、切实有效的中医药诊疗方案是突破DR 中医药早期治疗的关键问题。
5 小结
目前DR 的治疗主要集中在预防疾病的发生和干预病情进展为主。中医药通过中医整体辨证论治,在预防和延缓DR进展中发挥着重要作用。但是当前仍存在一定的不足和难点,比如尚未有共识规范DR 的早期病变识别方法和策略;DM 患者的“代谢记忆”效应对DR 的防治具有较大影响,然而相应的中医药解决方案鲜有报道;DR 的中医药诊疗辨证分型尚未统一,缺乏客观的循证证据支持辨证分型标准等。中医临床工作者仍然任重道远,在发挥中医药治疗优势的同时,需进一步改善不足,以进一步深入开展中医药研究。