环孢素A联合阿维A治疗儿童泛发性脓疱型银屑病的临床效果

孙玉鲁，苏 芳，杨宪鲁，李威威

（山东大学附属医院威海市立医院皮肤科，山东 威海 264200）

银屑病（psoriasis）病因涉及皮肤损伤、免疫系统功能、遗传易感性、病毒和细菌感染等多个方面。泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种较为少见的类型，临床症状较重，早期表现为浅表性脓疱，此后脓疱迅速增多，在摩擦、接触等因素作用下溃破、糜烂，形成片状皮损，累及全身皮肤[1]。同时，GPP多伴随发热、寒战等全身症状，实验室检查可见血沉加快、白细胞增多。儿童GPP发生率较低，但治疗难度大，以往主要采用甲氨蝶呤、阿维A、生物制剂等治疗，但尚无规范用药方案及治疗指南。环孢素A在血液病、自身免疫性疾病治疗及器官移植后抗排异反应方面应用较广，属于强效免疫抑制剂，在GPP治疗中获得了较好成效[2]。本研究旨在分析环孢素A联合阿维A治疗儿童GPP的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月-2021年6月山东大学附属医院威海市立医院皮肤科收治的60例GPP患儿为研究对象，按照随机数字表法分为观察组与对照组，各30例。对照组男17例，女13例；年龄5～14岁，平均年龄（8.95±2.27）岁。观察组男16例，女14例；年龄6～14岁，平均年龄（9.02±2.33）岁。两组性别及年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：确诊为GPP；年龄3～14岁；皮损面积＞50%，包括疱疹、糜烂、红斑等；入院体温37℃～39℃。排除标准：合并感染性疾病；近1个月接受过GPP系统性治疗，或使用过免疫抑制剂、糖皮质激素；合并免疫、血液系统疾病；对阿维A或环孢素A过敏；智力、身体发育异常。

1.3 方法 两组均予以常规治疗，口服复方甘草酸苷（西安利君制药有限责任公司，国药准字H20093006，规格：25 mg/片）抗炎、调节免疫，静脉注射复合维生素B12（国药集团容生制药有限公司，国药准字H41020633，规格：1 ml∶0.5 mg）促进皮肤修复、增强抵抗力，皮肤干燥、脓疱干燥处涂抹凡士林，物理或药物降温等，予以患儿营养支持，注意监测用药不良反应，每周进行门诊随访，测定患儿血脂、血压、肝肾功能等指标。对照组予以阿维A胶囊（重庆华邦制药有限公司，国药准字H20010126，规格：10 mg/粒）口服，0.5 mg/（kg·d），1次/d；红斑消退后进行维持治疗，减量至0.3 mg/（kg·d），1次/d，连续治疗8周，若未见病情加重、复发，可停药。观察组阿维A胶囊用法用量同对照组，联合环孢素A胶囊（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H10960122，规格：25 mg/粒）治疗，3～5 mg/（kg·d），分2 次口服，治疗1 周后，减药0.5 ～1 m g/（kg·d），此后每2～4周减量1次，直至1 mg/（kg·d），总疗程为12周。

1.4 观察指标 比较两组临床疗效、临床相关指标、皮损改善情况、实验室指标及复发情况。①临床疗效：依据治疗后PASI评分对治疗效果进行评价，分为无效（PASI评分下降＜30%）、有效（PASI评分下降30%～59%）、显效（PASI评分下降≥60%）3个等级；总有效率=（显效+有效）/总例数×100%；②临床相关指标：记录阿维A治疗疗程、退热时间、红斑消退时间、脓疱消退时间；③皮损改善情况：使用银屑病面积与严重性指数（PASI）量表评估[3]，总分72分，评分与GPP症状严重程度呈正比；④实验室指标：清晨空腹采血外周静脉血2 ml，3000 r/min离心10 min制备血清，采用酶联免疫吸附法测定干扰素γ（IFN-γ）、血管内皮生长因子（VEGF）水平；⑤复发情况：随访6个月，急性炎性红斑、密集小脓疱再次出现，形成“脓糊”状皮损判定为GPP复发，记录复发情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 27.0统计学软件处理本研究数据，计量资料以（±s）表示，行t检验；计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组临床相关指标比较 观察组退热时间、脓疱消退时间、红斑消退时间、阿维A治疗疗程短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床相关指标比较（±s ，d）

表2 两组临床相关指标比较（±s ，d）

组别观察组对照组n 30 30 tP退热时间4.52±1.04 6.33±1.27 6.0395 0.0000脓疱消退时间16.22±2.39 21.41±2.68 7.9164 0.0000红斑消退时间18.05±3.14 25.69±3.52 8.8713 0.0000阿维A治疗疗程85.60±4.11 96.71±4.89 9.5262 0.0000

2.3 两组皮损改善情况及实验室指标比较 观察组治疗后PASI评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后IFN-γ、VEGF水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组皮损改善情况及实验室指标比较（±s）

表3 两组皮损改善情况及实验室指标比较（±s）

组别 n PASI评分（分） IFN-γ（pg/ml） VEGF（pg/ml）观察组对照组30 30 tP治疗前13.26±1.32 13.08±1.37 0.5182 0.6063治疗后3.07±0.85 5.24±1.06 8.7477 0.0000治疗前43.81±3.02 44.15±3.08 0.4317 0.6675治疗后15.23±2.06 20.98±2.41 9.9336 0.0000治疗前210.32±21.49 208.95±20.70 0.2515 0.8023治疗后100.24±13.69 126.38±14.02 7.3066 0.0000

2.4 两组复发情况比较 观察组复发率为10.00%（3/30），低于对照组的13.33%（4/30），差异无统计学意义（χ2=0.1617，P=0.6876）。

3 讨论

银屑病病因复杂，由免疫介导、多基因遗传控制，伤害性光学因素、理化因素接触表皮后，抗炎性细胞因子、促炎性细胞因子失衡，角质细胞活化，最终引发银屑病病变[4]。根据临床表现，可将该病分为寻常型、重症型（关节病型、红皮病型、脓疱型）等。其中，GPP发生率较低，属于重症银屑病，好发于中年人群，少见于儿童，以高热、皮肤红斑、密集脓疱、关节红肿等为典型症状，不具备传染性，通常也不危及生命，但皮肤红斑、瘙痒、脓疱等症状会对患者生活、学习、社交等产生严重负面影响，应开展积极治疗[5]。GPP无法根治，充分考虑到GPP患儿生理特点，临床以改善皮损、控制症状为根本治疗目的，在治疗药物选择方面，应综合考虑长期用药安全性及短期疗效，尽量减少GPP复发率。成人GPP治疗中阿维A应用较广，但在儿童用药方面，其安全性仍有待证实，可能引发骨骺过早闭合、肌腱钙化、骨质增生等不良现象，且儿童用药后，易出现黏膜干燥、皮肤干燥等不良反应[6]。新型生物制剂治疗儿童GPP，存在普及性差、价格昂贵、临床应用较少等不足。环孢素A可同时作用于体液免疫、细胞免疫，可抑制T淋巴细胞，是钙调磷酸酶抑制剂，在GPP治疗中，可将其作为一线免疫抑制剂[7]。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率为93.33%，高于对照组的70.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组退热时间、脓疱消退时间、红斑消退时间、阿维A治疗疗程短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示环孢素A联合阿维A治疗GPP患儿治疗效果确切，可促进脓疱、红斑消退，缓解症状。分析认为，阿维A适用于严重银屑病、鱼鳞病、角化性棘皮瘤、毛囊角化病、红斑角化症等疾病治疗，可对表皮细胞增殖、分化产生促进作用，属于维甲酸类药物，虽然单独应用效果欠佳，但利于GPP症状改善；环孢素A具有抗炎、抗真菌、抗寄生虫等多种药理作用，属于钙调神经磷酸酶抑制剂，口服给药后，通过抑制活性T细胞增殖、调节T淋巴细胞亚群比例等途径，能够抑制角质细胞合成、增殖[8]。口服环孢素A起效较快，可用于GPP“抢救”治疗，能够迅速改善临床症状，保证GPP整体治疗效果。本研究结果还显示，观察组治疗后PASI评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后IFN-γ、VEGF水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究认为[9]，T细胞介导的免疫反应，与银屑病的发生密切相关，INF-γ、白介素等多种致炎因子参与其中，刺激角蛋白表达，诱发角化不良、角质形成细胞增殖等表现。VEGF可增加血管通透性、促进血管内皮细胞分裂增生，直接影响皮肤角质形成细胞表达，与银屑病皮损处微血管增生密切相关。在常规治疗的基础上，应用环孢素A治疗，从GPP发病靶点出发，发挥环孢素A特殊药理作用，可调控INF-γ、VEGF表达，提高临床疗效[10，11]。此外，两组复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。有学者认为[12]，联合环孢素A治疗的GPP患者1年内复发率更高。但也有学者认为[13]，环孢素A对儿童GPP复发率无明显影响。受研究时间、样本量等的限制，本研究仅对GPP患儿进行了为期6个月的随访，未能深入探究其长期复发情况，仍存在一定不足。需要注意的是，在GPP患儿治疗期间，虽然患儿对阿维A、环孢素A耐受性较好，但仍需定期进行复查，包括血常规、肝功能、肾功能、尿酸、血脂等，警惕药物严重不良反应，同时，监测患儿身高、体重增长情况，避免药物治疗影响其正常生长发育[14，15]。

综上所述，环孢素A联合阿维A治疗GPP患儿治疗效果确切，可促进脓疱、红斑消退，缓解症状，降低血管内皮生长因子及细胞因子水平，提高整体治疗效果，且不会增加复发风险，值得临床应用。