抗IgE单抗治疗变应性鼻炎专家共识(南昌，2022)

叶菁，徐睿，邱前辉，杨贵，陈建军，曾明，余少卿，李健，杨玉成，王洪田，王向东，姜彦，王天生，赵可庆，张维天，孟娟，孟粹达，许元腾，谢志海，孙悦奇，唐隽，文译辉，石照辉，许成利，王英，刘锋，杨艳莉，陆美萍，娄鸿飞，喻国冻，叶惠平，魏欣，孙斌，安云芳，孙亚男，顾瑜蓉，张天虹，巴罗，孙娜，罗庆，邓玉琴，杨钦泰，许昱，李华斌，中国鼻病研究协作组

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是患者暴露于变应原后，主要由免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介导的鼻黏膜慢性炎症性非感染性疾病[1]。AR目前的一线治疗方案为鼻用激素、抗组胺药、白三烯受体拮抗剂等，大多数患者控制良好，但仍有少部分中重度AR患者效果欠佳。近年来，国际多项研究显示，抗IgE单抗能够较为有效且安全的应用于AR的治疗，有望成为治疗AR的一项新方法。基于此，中国鼻病研究协作组组织国内中青年鼻科专家制定了本共识，旨在提高临床医生对抗IgE单抗治疗AR的认识，规范临床应用。

1 AR的定义、发病机制和诊断

1.1 AR的症状与体征

AR的典型症状为阵发性喷嚏、清水样涕、鼻痒和鼻塞；以尘螨、动物皮屑等室内变应原为主要致病因素者表现为常年性发作。花粉过敏患者常伴有眼痒、流泪、眼红和灼热等眼部症状。IgE介导的变应性疾病常引起全身多系统损害，故AR患者常伴发各种变应性并发症[2]。40%的AR患者并发支气管哮喘，82%的AR患者并发变应性结膜炎[3]，慢性鼻窦炎患者的变应原检测阳性率可达53%[4]，60%的特应性皮炎患者可并发AR[5]。

AR表现为双侧鼻黏膜苍白水肿，鼻腔有多量水样分泌物。伴发变应性结膜炎者可表现为结膜充血和水肿，还可有乳头样反应。AR患者伴发哮喘、特应性皮炎时可出现相应的肺部、皮肤体征。

1.2 AR的病理生理学

IgE是Ⅰ型变态反应发生机制中核心的免疫球蛋白，是AR鼻黏膜炎症反应的核心[1]。当致敏机体暴露于变应原时，B细胞活化并分化成浆细胞，合成并分泌IgE[6]。IgE主要与表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和树突状细胞表面的亲和力受体(high-affinity receptors，FcεRI)结合，介导变应性炎症级联反应[7]。

当变应体质人群首次吸入变应原时，变应原被树突状细胞识别并捕获，激活变应性炎症应答，诱导患者鼻腔局部黏膜产生特异性IgE，并与聚积在鼻黏膜上的肥大细胞表面FcεRI结合，机体进入致敏状态[8]。当机体再次暴露于变应原时，变应原与肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞表面的IgE结合，活化效应细胞，导致组胺、白三烯、白细胞介素等炎性介质释放。鼻黏膜的感觉神经末梢和血管被炎性介质刺激，兴奋副交感神经，引起鼻黏膜血管扩张和腺体分泌增加，导致鼻痒、喷嚏、清水样涕等症状，AR长时间发病后炎症会累及下呼吸道引发咳嗽、哮喘等[9]。

1.3 AR的诊断

1.3.1 AR的诊断依据：AR的诊断依据典型的临床症状和相关的变应原检测。变应原检测包括体内和体外检测，皮肤点刺试验(skin tests and skin prick tests，SPTs)和鼻腔激发试验是常用的体内检测方法，总IgE与特异性IgE(specific IgE，sIgE)检测是常用的体外检测方法[1]。

1.3.2 总IgE与sIgE检测意义：对于AR患者，推荐总IgE与sIgE同时检测，两者不受患者皮肤及用药情况的限制，诊断性能与SPT相似，但特点不同。

血清总IgE水平升高仅能提示变应性疾病的可能性，其临床意义有限，不能作为AR的独立诊断依据。寄生虫感染、变应性疾病、自身免疫性疾病、免疫系统缺陷性疾病，以及其他因素(如年龄、种族等)均可使总IgE水平增高。此外，约有1/3的常年性AR患者血清总IgE水平在正常范围[1]。

血清sIgE水平可以客观反映机体的致敏情况，通常情况下，超过血清sIgE临界值(0.35 kU/L)即为阳性，提示机体处于致敏状态[1]。此外，sIgE的分级与疾病严重程度不一定相关，sIgE阳性也不一定会引起临床症状。

2 抗IgE治疗的作用机制以及抗IgE单抗治疗AR的循证医学证据和评价

2.1 核心作用机制

当前的抗IgE治疗主要是抗IgE人源化单克隆抗体奥马珠单抗，它具有亲和力高和不良免疫反应风险低的特性[10]。奥马珠单抗治疗变应性疾病具有两条核心机制，一是减少游离IgE数量并降低游离IgE与效应细胞表面高亲和力受体结合水平，二是下调效应细胞表面高亲和力受体的表达[11]。奥马珠单抗特异性识别游离IgE的Cε3结构域，直接结合血循环中的游离IgE，使游离IgE数量减少，并通过降低游离IgE与效应细胞(如肥大细胞、嗜碱性粒细胞等)表面的FcεRI结合，以避免效应细胞的激活，进一步影响细胞脱颗粒、炎症介质的释放水平，从而阻断变应级联反应的发生[11]。有研究显示奥马珠单抗降低变应性哮喘患者的游离IgE数量的效应在停药1年后仍持续存在[12]。奥马珠单抗可降低效应细胞表面52%～83%FcεRI的表达[13]，当患者接受奥马珠单抗治疗后，由于其直接靶向体内游离IgE，IgE无法与效应细胞表面的FcεRI结合，造成FcεRI被内吞增快，炎症介质释放水平得以降低，对速发相和迟发相变应反应均有抑制作用。

2.2 潜在免疫调节机制

有研究显示，奥马珠单抗可能通过抑制B细胞活化，减少B细胞分化为浆细胞，随着浆细胞的程序性凋亡，产生IgE的浆细胞数量不断减少，最终导致IgE的生成减少[14]。当奥马珠单抗以说明书剂量给药时，与IgE结合主要形成三聚体复合物[15]，复合物中的IgE捕获变应原能力仍存在，进而减少与效应细胞表面IgE与变应原结合的机会，从而减少效应细胞活化释放组胺等炎性物质[10]。此外，研究证实奥马珠单抗可明显增加鼻病毒感染诱导的干扰素α的分泌水平，进而可增强机体免疫系统的抗病毒应答[16-17]。

2.3 抗IgE单抗治疗AR的循证医学证据和评价

目前奥马珠单抗是全球唯一获批的抗IgE治疗生物制剂，其在日本被批准用于经药物和非药物干预无效的重症AR。多项随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究显示，奥马珠单抗治疗AR可以减轻患者症状，减少急救药物的使用，改善生活质量(表1)[18- 24]。

表1 抗IgE单抗治疗变应性鼻炎循证医学证据Table 1 Evidence-based medical evidence of anti-IgE monoclonal antibody in the treatment of allergic rhinitis

奥马珠单抗治疗可显著降低患者鼻炎症状评分[19- 22]，接受奥马珠单抗治疗3年的哮喘并发AR患者，治疗6个月后鼻炎症状视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)降低约30%，治疗1年后鼻炎症状VAS评分降低>90%；改良的Lund-Kennedy(Modified Lund-Kennedy，MLK)鼻内镜评分降低约20%，治疗3年后MLK评分可降低约85%[22]。

奥马珠单抗治疗可显著提高患者生活质量[19- 22]，同时可显著减少激素等伴随药物的使用[23]。一项纵向队列研究显示，奥马珠单抗治疗哮喘并发AR患者6个月后100%患者可减少鼻用激素、长效β2受体拮抗剂(long-acting beta agonist，LABA)、短效β2受体拮抗剂(short-acting beta agonist，SABA)、口服糖皮质激素(oral corticosteroids，OCS)、抗白三烯药物、抗组胺药等伴随药物使用剂量，55%的患者可减少伴随药物使用种类，18%的患者可停用包括激素在内的伴随药物[23]。

奥马珠单抗治疗AR患者安全性与耐受性良好[20- 22]，不同给药方式和不同给药剂量对治疗季节性AR患者无药物相关不良事件发生[25]，奥马珠单抗治疗AR患者的安全性与安慰剂相当[22]。

奥马珠单抗治疗季节性AR患者可显著缩短药物使用疗程[21]，可以显著降低血清游离IgE和对鼻变应原激发的临床应答[26]，可以显著降低季节性AR患者鼻分泌物中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和类胰蛋白酶水平[27]。

除AR外，奥马珠单抗对变应性哮喘[28]、慢性自发性荨麻疹[29]、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉[30]也有很好的疗效。在真实世界中，哮喘患者对奥马珠单抗治疗依从性较好，总体依从率为90.7%，治疗时间>4年的患者依从率可达100%[31]。

3 抗IgE单抗治疗AR的适应证、禁忌证及用药方法

3.1 适应证

奥马珠单抗目前在中国国家药品监督管理局获批的适应证为成人和6岁以上儿童中-重度持续性变应性哮喘以及成人和青少年(12岁及以上)抗组胺药控制不佳的慢性自发性荨麻疹，并于2019年在日本获批用于变应原回避联合鼻用糖皮质激素和化学受体拮抗剂治疗控制不佳的重度季节性AR的治疗[32]。目前在中国，奥马珠单抗治疗变应性鼻炎的适应证尚处于申报阶段(须待药监部门审核批准)，临床上暂时属于超适应证用药。

为了更好的指导奥马珠单抗的临床应用，参考当前国内外AR诊疗指南和循证医学证据，本专家共识推荐奥马珠单抗用于对症药物(鼻喷和/或口服糖皮质激素、抗组胺药、抗白三烯药)规范性治疗仍不能充分控制的中-重度季节性或常年性AR[1]，尤其强调奥马珠单抗对进行变应原特异性免疫治疗的AR患者、AR并发难治性变应性哮喘患者[22- 23]及AR并发慢性荨麻疹患者可有特别获益[33]。临床使用过程中，本专家共识强调与符合适应证的AR患者进行充分沟通，使患者了解该药治疗变应性鼻炎的国内外现状、发展趋势、安全性及疗效，获得患者的知情同意。

3.2 禁忌证

对奥马珠单抗活性成分(抗IgE抗体)或其他任何辅料(包括蔗糖、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸-水合物和聚山梨酯20)有过敏反应的患者禁用[10]。奥马珠单抗不适于AR并发哮喘的急性发作或急性加重期治疗[34]。蠕虫等寄生虫感染高风险患者，特别是到蠕虫感染盛行的地区长期旅行或居住时，应谨慎使用奥马珠单抗[10]。如果患者对推荐的抗蠕虫治疗没有应答，应考虑停用奥马珠单抗。

3.3 用法用量

使用奥马珠单抗治疗AR可对照哮喘剂量表。计算患者使用奥马珠单抗剂量时，应依据患者基线时总IgE(IU/mL，治疗开始前测定)和体质量(kg)，参照奥马珠单抗推荐剂量表，确定合适的给药剂量(单次给药剂量范围为75～600 mg)和给药频率(每2周或4周给药1次)(表2)。若每次给药剂量不多于150 mg，则选取1个部位皮下注射；若剂量超过150 mg，则按需选取1～4个部位进行皮下注射。推荐最大每次给药剂量为600 mg，间隔2周1次。

表2 奥马珠单抗推荐剂量表(mg)Table 2 Recommended Omalizumab dose table(mg)

患者总IgE<30 IU/mL 或>1500 IU/mL或体质量<20 kg或>150 kg均超出奥马珠单抗适用范围，原则上不建议使用奥马珠单抗[55]。但根据奥马珠单抗相关RCT研究，总IgE在1 500～2 000 IU/mL时，可考虑奥马珠单抗按最大给药剂量用药，以降低患者血清游离IgE[12，33]。

3.4 围治疗期注意事项

由于注射奥马珠单抗可能发生过敏反应，所以应在具备留观条件和抢救过敏性休克相关医疗设施的医疗机构进行注射。注射人员须为经过培训的医师或护士。注射部位为上臂的三角肌区，特殊原因不能在三角肌区注射，也可在大腿部位进行注射。只能进行皮下注射给药，不可以静脉注射或肌肉注射给药。全球报告显示，奥马珠单抗注射后有0.2%的严重过敏反应发生率[35]。大多数过敏反应的发生时间不超过给药后2 h。应密切观察注射奥马珠单抗注射后是否存在有过敏反应，推荐前3次注射后观察不少于1 h[36- 37]。

4 抗IgE单抗治疗AR的临床管理

4.1 奥马珠单抗疗程

对于季节性AR患者，推荐在过敏高发季节症状出现后尽早开始治疗，至少应用12周，然后根据患者应答情况再评估是否需要继续治疗。对于常年性AR患者的治疗，推荐参照过敏性哮喘适应证的用药疗程，用药16周时，初步评估患者鼻炎控制情况和症状严重程度，以判断奥马珠单抗治疗的有效性[1，10]。对于应答显著改善的患者，建议继续治疗；对于中等应答或应答情况判断不明确的患者，建议延长治疗，6个月或6～12个月后再次评估；对于无应答的患者，建议停止治疗。推荐至少持续治疗12个月，后继续维持原足量方案治疗6个月，也可以酌情选择其他治疗方案(单次给药量减半或治疗间隔时间增加1倍)[1，10]。季节性加重的患者建议根据病情在秋或/和春季到来前提前使用奥马珠单抗4～6周[1，10]。

4.2 AR疗效评估方法

AR的治疗效果包括近期疗效(治疗结束时评价)和远期疗效(治疗结束后至少1年进行评价)两个方面。临床常用症状评分、生活质量评分评估治疗效果。鼻炎症状VAS评分主要评价指标包括4个鼻部症状和2个眼部症状，鼻部症状有喷嚏、流涕、鼻痒和鼻塞，眼部症状有眼痒/异物感/眼红、流泪，在治疗前后进行单个症状评分和/或对鼻部、眼部的改善情况评估。VAS评分法简单易操作，可量化评价AR严重度，根据VAS评分，AR的症状可分为轻、中、重度，1～3分为轻度，4～7分为中度，8～10分为重度[1]。

健康相关生活质量(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)评分量表是目前AR患者使用最广泛的评估方法[1]。RQLQ评分量表分为标准版(7个方面共28个项目)、儿童版(5个方面共23个项目)、青少年版(6个方面共25个项目)，分别供18岁以上成人、6～12岁、12～17岁年龄段的人使用。临床推荐使用经授权的汉化版RQLQ[1，38]。

4.3 治疗中断处理

若患儿治疗期间因故中断用药，应及时恢复治疗。既往研究显示，奥马珠单抗治疗AR中断3个月后重新恢复治疗，疗效与停药前相似[39]。治疗中断时间不超过1年，仍根据首次剂量确定时检测的血清总IgE水平和体质量，计算给药剂量和注射频率；当治疗中断时间大于或等于1年，应重新检测血清总IgE水平和体质量，再确定给药剂量和注射频率[10]。

4.4 与其他药物协同治疗

参考已获批AR适应证的奥马珠单抗日本说明书，推荐奥马珠单抗为H1抗组胺药的附加治疗，即在原有抗组胺药基础上参考剂量表使用奥马珠单抗治疗。

4.5 与AIT联合应用

变应原特异性免疫治疗(allergic immunotherapy，AIT)是针对变应原介导的变应性疾病的对因治疗，通过逐步增加患者接触变应原提取物的剂量，诱导患者机体对变应原产生免疫耐受，使患者再次接触变应原时症状明显减弱，甚至无症状发生。根据目前国内可供临床使用的标准化变应原疫苗种类，免疫治疗适用于由屋尘螨、粉尘螨以及黄花蒿花粉过敏导致的AR，较少合并其他变应原(1～2种)，单一尘螨或蒿属花粉过敏的患者最适用[1]。AIT目前在国内的临床应用存在一定局限性，存在使用禁忌证(如哮喘未控制)，具有潜在的不良反应风险(包括局部和全身不良反应)，患者治疗依从性不佳，无法满足多重过敏等问题[1，40- 42]，奥马珠单抗联合AIT治疗可相辅相成。

奥马珠单抗联合AIT治疗时，奥马珠单抗剂量与频率基于患者基线时体质量与总IgE参考剂量表选择。对于有潜在不良反应风险的患者，推荐在AIT启动之前，先使用奥马珠单抗治疗1～2个月，在启动AIT治疗后，奥马珠单抗至少应与AIT重叠治疗2个月。

已有多项RCT研究和Meta分析证实奥马珠单抗联合AIT治疗的有效性与安全性，已确定联合治疗能提供比单用AIT更好的疗效和更低的不良事件，可显著降低AIT引起过敏反应的风险(表3)[43-45]。与单独使用AIT相比，奥马珠单抗联合AIT治疗AR可显著降低患者症状负荷与症状评分[43，45]，减少有症状的天数[46]，减少急救药物的使用[46]。奥马珠单抗联合AIT治疗哮喘并发AR患者可显著提高哮喘和AR相关生活质量[45，47]。奥马珠单抗联合AIT治疗可提高治疗有效率，一项研究显示奥马珠单抗联合AIT治疗变应性鼻结膜炎并发哮喘患者可将治疗有效率从37%提高至73%[47]。奥马珠单抗联合AIT治疗有助于治疗AR，尤其对于多重过敏患者。

表3 奥马珠单抗联合AIT治疗证据汇总Table 3 Summary of evidence for omalizumab in combination with AIT

4.6 抗IgE治疗后总IgE检测指标分析

在治疗期间，奥马珠单抗会和游离IgE结合，形成奥马珠单抗-IgE复合物。相比于游离IgE，复合体物的清除速率更慢，血清IgE半衰期为2.4 d，结合奥马珠单抗后半衰期延长至20～26 d[25]。而总IgE的检测包括游离IgE和结合IgE，因清除减慢，用药后测总IgE水平较基线升高，升高程度取决于基线总IgE水平和奥马珠单抗使用剂量[25]。因为清除减慢导致总IgE水平升高，因此奥马珠单抗用药后总IgE升高不代表过敏反应的加重，而是从侧面说明奥马珠单抗与游离IgE的有效结合，故有研究证实使用奥马珠单抗后短期总IgE检测结果升高可代表患者应答[48]。

5 抗IgE治疗的不良反应及严重过敏反应的急救处理

常见奥马珠单抗治疗不良反应包括发热、头痛、上腹痛和注射部位不良反应，如注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙痒，这些反应多为轻度或中度[19- 21]。

根据美国食品药品管理局不良反应报告系统，奥马珠单抗的相关严重过敏反应死亡率为0.87%，与AIT及度普利尤单抗相比差异无统计学差异，提示接受生物制剂治疗的患者均需要被密切观察[49]。

奥马珠单抗绝大部分常见不良反应均发生于首次注射后2 h观察期内，且均为一过性，不需要特别处理。遇到对奥马珠单抗严重过敏反应的患者，如出现支气管痉挛，低血压或其他提示全身性过敏反应的体征和症状[50]，需要立即评估呼吸、循环功能障碍及暴露的环境，及时进行救治，肌注肾上腺素仍然是处理严重过敏反应的一线治疗。此外，可根据患者情况考虑静脉给药糖皮质激素、吸入支气管扩张剂以及相关支持治疗等。

6 卫生经济学评估

日本是全球最先批准奥马珠单抗治疗AR适应证的国家，也最先进行研究以探索奥马珠单抗治疗AR的药物经济学获益。根据日本人口和38.8%的AR患病率计算，使用奥马珠单抗治疗可为AR患者在3周时间内减少1/3因鼻炎造成的生产力损失，约为3 360万工作小时，避免经济损失约7.3亿美元[51]。研究结果表明，AR与高血压、糖尿病等疾病相似，对患者个人和整个社会都存在长期慢性经济损害，奥马珠单抗治疗可有效避免患者因疾病产生的生产力损失[51]。从近年来流调数据分析，AR在年轻人群中患病率明显升高，生产力损失对他们来说影响更大，所以更应关注AR治疗的经济学获益[51]。

7 未来展望

AR是典型的IgE介导的变应性疾病，常规治疗措施包括变应原回避、药物治疗和AIT[1，52- 53]。国际研究已证实抗IgE单抗治疗AR具有良好疗效和安全性，并在日本获批用于AR的治疗。但值得注意的是，抗IgE单抗目前尚未获中国国家药监局批准治疗AR，故对于其规范化治疗、用药安全性及临床应用等方面仍需进一步探索。此外，除奥马珠单抗以外，阻断IgE/FceR1信号通路且结合IgE的亲和力高于奥马珠单抗的丽格利珠单抗(ligelizumab)[54]、靶向IgE+B细胞CεmX片段，能够诱导IgE+B细胞凋亡的奎利珠单抗(quilizumab)[55]等多种新型抗IgE药物的临床应用也日趋增多，有待进一步研究对AR的作用。本共识以国外指南及临床研究为基础，结合国内治疗经验，为抗IgE单抗治疗AR提供用药参考。