托法替布联合雷公藤多苷治疗难治性强直性脊柱炎继发肾脏淀粉样变一例

刘昭诗，张桂芝，周佳鑫，彭琳一，陈华，张文，曾小峰，张奉春

作者单位：100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科(刘昭诗)；100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，疑难重症及罕见病国家重点实验室，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心(张桂芝、周佳鑫、彭琳一、陈华、张文、曾小峰、张奉春)

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种慢性炎症性疾病，主要累及中轴骨和外周关节，亦可出现关节外脏器受累，如消化道、皮肤、眼等。继发肾脏淀粉样变为其罕见表现，可见于长病程，炎症控制不佳的患者，预后不佳。现报道一例长病程AS继发肾脏淀粉样变的患者，规律应用肿瘤坏死因子-α拮抗剂(TNF-α拮抗剂)、激素、多种免疫抑制剂仍病情控制不佳，应用Janus激酶(JAK)抑制剂托法替布联合雷公藤多苷治疗后病情好转，为难治性AS继发肾脏淀粉样变患者提供新的治疗思路。

1 病例摘要

患者男性，40岁，因“腰背痛20余年，浮肿3年余，加重半月”于2020年12月入院。患者于1996年起出现炎性腰背痛，外院诊断“强直性脊柱炎”，先后予柳氮磺吡啶、来氟米特、艾拉莫德、沙利度胺、甲氨蝶呤治疗，2012年至2017年曾规律应用多种肿瘤坏死因子抑制剂(TNFα拮抗剂及生物类似药)治疗，仍间断出现腰背痛，监测C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)持续升高。2017年10月患者开始出现颜面、双下肢水肿，伴尿中泡沫增多，24 h尿蛋白(24hUP)2.88 g/24 h，肌酐58.2 μmol/L，ESR 120 mm/h，CRP 119 mg/L；肾脏活检病理提示AA蛋白相关性淀粉样变性肾病，予柳氮磺吡啶1 g 每日三次、甲氨蝶呤15 mg 每周一次(qw)、依那昔普25 mg 每周两次治疗，仍有间断腰背痛，蛋白尿未好转。2018年至2019年3月应用泼尼松 40 mg 每日一次(qd)并逐渐减停、环孢素 100 mg 每日两次(bid)、环磷酰胺 0.4 g qw静脉输液治疗，腰背痛好转，间断双下肢水肿，期间复查24hUP 12.7～20.19 g/24 h；血肌酐 69～104 μmol/L；ESR 53～70 mm/h；CRP 3.08～53.38 mg/L。2019年4月停用环磷酰胺，改用戈利木单抗50 mg 每月一次，期间无腰背痛，仍间断双下肢水肿，24hUP 10.65～14.9 g/24 h，血肌酐 88～109 μmol/L，ESR 63～73 mm/h，CRP 3.67～5.76 mg/L。1月前因肌酐升高停环孢素，改用吗替麦考酚酯(MMF) 0.75 g bid，继续应用戈利木单抗。半月前腰背痛明显，颜面下肢水肿加重，复查24hUP 20.46 g/24 h，血肌酐160 μmol/L；加用泼尼松60 mg qd，为进一步治疗收入院。既往史、个人史、家族史无特殊。

入院查体：改良Schober试验6 cm，枕墙距：0 cm，指地距：0 cm，胸廓活动度5 cm，4字征(-)。完善评估：CRP 26.89 mg/L，ESR 100 mm/h，抗磷脂酶A2受体抗体(PLA2R)、类风湿因子(RF)未见异常。血、尿免疫固定电泳阴性；HLA-B27(+)。骶髂关节CT：双侧骶髂关节间隙狭窄，关节面毛糙、硬化，骶骨及髂骨关节面呈虫蚀样改变(图1)，符合AS。肾脏穿刺病理(图2、3)：光镜下可见系膜基质节段性增多，肾小球基底膜(GBM)节段性增厚，上皮侧可见“睫毛征”。肾小球系膜区和GBM内、部分小叶间动脉和入球小动脉管壁可见大量嗜伊红、厌银的无定形物质沉积。刚果红染色(+)。免疫荧光：IgG(+)，IgA(++)，IgM(++～+++)。诊断：符合肾脏淀粉样变性病，程度和范围较前进展。

图1 骶髂关节CT可见双侧骶髂关节间隙变窄，关节面毛糙、硬化、呈虫蚀样改变

图2 肾脏穿刺病理，刚果红染色(×200)可见砖红色物质在小动脉壁、肾小球内、肾间质内沉积，偏振光下可见小动脉壁、肾小球系膜区、GBM呈现绿色双折光现象

图3 肾脏穿刺病理，六胺银染色(PASM)(×100)系膜区扩张，可见无定形物质沉积

诊断“AS，继发肾脏淀粉样变”，入院后继续泼尼松60 mg qd、MMF 0.75 g bid、福辛普利10 mg qd治疗，效果不佳。考虑患者为难治性AS，TNF抑制剂、大剂量激素及多种免疫抑制剂治疗效果不佳，持续炎症状态继发淀粉样变，予甲泼尼龙1 g 冲击治疗3 d，序贯甲泼尼龙40 mg qd 静脉输液，腰背痛缓解、炎症指标下降，激素减量为泼尼松30 mg qd，MMF改为雷公藤多苷20mg bid，加用枸橼酸托法替布5 mg bid治疗，同时给予福辛普利 20 mg qd，利尿、降脂等治疗。患者下肢水肿消退，出院时复查24hUP 12.11 g/24 h，Cr 131 μmol/L，CRP 0.75 mg/L。患者出院后规律随访18个月，患者激素逐渐减量至甲泼尼龙 6 mg、4 mg隔日交替维持，托法替布5 mg bid联合雷公藤多苷(早20 mg、中10 mg和晚20 mg)治疗。患者腰背痛持续缓解，未再出现水肿，随诊期间监测血肌酐波动在120～140 μmol/L，复查24hUP、ESR、CRP、血清淀粉样蛋白A(SAA)、疼痛视觉模拟评分(VAS)、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASDAI)、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、AS病情活动度评分(ASDAS)-CRP评分详见表1。

表1 患者住院期间和出院后随访情况

2 讨论

本例患者在长期AS基础上并发肾病综合征，多种药物治疗效果欠佳，结合经病理证实的肾脏淀粉样变的诊断，考虑患者为AS继发AA型肾脏淀粉样变。AA型淀粉样变性(曾称为继发性淀粉样变性)常继发于慢性炎症、慢性感染，少部分继发于恶性肿瘤[1- 2]。AS继发AA型淀粉样变在我国鲜有报道[3]，见于长病程炎症控制不佳的患者，肾脏是其最常见的受累器官[4]，临床表现主要为肾病综合征。未治疗的AS继发肾淀粉样变预后不佳，易发展为终末期肾病及并发感染，死亡率高[5- 7]。

AA型肾脏淀粉样变性的首选治疗是控制基础炎症性疾病，对于进展至终末期肾病的患者，透析和肾移植的疗效还不确切。生物制剂的应用如TNFi改善了AS的预后，但仍有不少患者炎症控制不佳。本例患者在长达20年的病程中反复应用了多种抗炎药、免疫抑制剂以及各种TNF-α拮抗剂，整体症状缓解欠佳，长期炎症指标控制不理想，病情反复活动，后期继发肾脏淀粉样变，考虑为难治性AS，且存在TNFi继发失效可能。

托法替布是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶(JAK) 抑制剂，主要通过作用于JAK1/JAK3对信号转导通路进行免疫调理，可阻断IL- 2、IL- 4、IL- 6、IL-15等多种细胞因子的信号转导。在美国和欧洲，托法替布已被临床用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎及青少年特发性关节炎(JIA)[8-9]，且已获美国食品和药物管理局(FDA)批准用于AS治疗[9]。在本例对TNFi反应不佳的AS中，托法替布对患者脊柱中轴症状和炎症指标的改善起到了很好的疗效。

雷公藤多苷片是从雷公藤中提取的中成药制剂，含有多种天然代谢物，其有效成分具有抗炎和免疫调节作用，广泛用于类风湿关节炎的治疗，亦有治疗强直性脊柱炎的报道[10-11]。在肾脏方面，雷公藤多苷片可以降低多种慢性肾脏病包括狼疮肾炎、IgA肾病、糖尿病肾病、紫癜性肾炎等患者的尿蛋白和血清肌酐，减缓疾病进展[12]。雷公藤多苷的有效成分可以保护足细胞，可能是其降尿蛋白的独特机制[13]。因此，对于该例肾脏淀粉样变继发大量蛋白尿的患者选择托法替布联合应用雷公藤治疗，患者取得了良好的疗效，AS各项活动性评分达标，炎症和蛋白尿逐步好转。

综上所述，AS继发肾淀粉样变提示不良预后，需要早期诊断和积极控制炎症。托法替布联合雷公藤多苷可尝试应用于难治性AS继发肾脏淀粉样变患者，有望控制病情改善患者预后。