四神丸加味方联合阿贝西利及内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床观察

许金，张青，王皓，张怡，程培育，高飞

首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科，北京 100010

2020年世界卫生组织（WHO）癌症报告指出，乳腺癌已超过肺癌，成为全球第一大肿瘤[1]。另据统计，乳腺癌患者中大约有70%为激素受体（hormone receptor，HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性[2]。周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制剂用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌获得了国内外权威指南的一致推荐[3-4]。阿贝西利为一种新型CDK4/6抑制剂，MONARCH2及MONARCH3研究结果证实其抗肿瘤疗效显著，主要不良反应为腹泻及中性粒细胞减少[5]。本研究通过观察四神丸加味方、阿贝西利及内分泌药物联合治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效及安全性，以期为中药联合阿贝西利临床应用更加安全有效提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究纳入2021年3月～2022年8月本院收治的应用四神丸加味方联合阿贝西利治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者共24例，根据用药情况分为四神丸加味方联合阿贝西利及芳香化酶抑制剂组（SAA组，n=11）、四神丸加味方联合阿贝西利及氟维司群组（SAF组，n=13）。入组患者均为女性；年龄36～79岁，中位年龄为59岁；肿瘤转移部位分布情况：骨16例（66.7%）、淋巴结11例（45.8%）、肺10例（41.7%）、肝7例（29.2%）、胸壁3例（12.5%）、胸膜2例（8.3%）、脑1例（4.2%）、脑膜1例（4.2%）、胰腺1例（4.2%）、肾上腺1例（4.2%）；随访时间2～18个月，中位随访时间4个月。两组患者性别、中位年龄情况见表1，肿瘤转移部位分布情况见表2。

表1 两组性别、中位年龄情况

表2 两组肿瘤转移部位分布情况 n（%）

纳入标准：①经病理学证实为HR+/HER2-晚期乳腺癌者。②绝经前或围绝经期或绝经后，新辅助或辅助内分泌治疗中、辅助内分泌治疗后≤12个月或晚期一线内分泌治疗进展者；晚期患者，未行内分泌治疗或正在接受一线内分泌治疗过程中。③有接受中药治疗意愿者。④预计生存期>3个月者。⑤卡氏功能状态评分（Karnofsky performance score，KPS）≥60分者。

排除标准：①既往有胃肠道疾病史者。②既往有血液系统疾病史者。③曾对阿贝西利、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、氟维司群、戈舍瑞林药物成份过敏者。④对中药成份过敏者。

1.2 治疗方案

初始内分泌治疗患者给予阿贝西利片（Lilly del Caribe Inc.，国药准字HJ20200069，规格150mg）150mg/次，po，bid；芳香化酶抑制剂包括来曲唑片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001，规格2.5mg）2.5mg/次或阿那曲唑片（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20133110，规格1mg）1mg/次或依西美坦片（Pfizer Italia s.r.l.，国药准字HJ20160052，规格25mg）25mg/次，po，qd。绝经前患者加用醋酸戈舍瑞林缓释植入剂[Astra Zeneca UK Limited，国药准字HJ20160259，规格3.6mg/支（以戈舍瑞林计）]3.6mg/次，ih，q28d[3]。

既往曾接受过内分泌治疗后进展者给予阿贝西利片150mg/次，po，bid，氟维司群注射液（Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，注册证号 H20171199，规格 5ml∶0.25g）500mg，im，q28d。绝经前患者加用醋酸戈舍瑞林缓释植入剂 3.6mg/次，ih，q28d[3]。

所有患者均服用自拟中药四神丸加味方（其基础方四神丸出自明代医家王肯堂著作《证治准绳·类方》），处方如下：补骨脂10g，肉豆蔻10g，吴茱萸5g，五味子10g，生黄芪30g，党参15g，炒白术20g，炒山药20g，干姜8g，炙甘草6g，鸡血藤30g，川芎10g。上方水煎200ml，每日1剂，早晚分服。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

根据实体瘤疗效评估标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版对有可测量病灶的患者进行疗效评价，包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）[6]。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2 安全性指标

观察主要不良反应类型，包括腹泻、中性粒细胞减少等。统计治疗开始至首次腹泻发生时间、治疗开始至3级中性粒细胞减少发生时间、腹泻及中性粒细胞减少的缓解时间。

根据通用不良事件术语标准（common terminology criteria adverse events，CTCAE）4.0版[7]，腹泻分级如下：①1级。每日排便次数较基线增加<4次。②2级。每日排便次数较基线增加4～6次。③3级。每日排便次数较基线增加≥7次；失禁；需要住院治疗；造瘘口排除物较基线重度增加；限制自我照顾。④4级。危及生命的结局；需要紧急干预。中性粒细胞计数分级如下：①1级。1.5×109/L≤中性粒细胞计数<2×109/L。②2级。1.0×109/L≤中性粒细胞计数<1.5×109/L。③3级。0.5×109/L≤中性粒细胞计数<1.0×109/L。④4级。中性粒细胞计数<0.5×109/L。

1.4 统计学方法

对数据进行汇总，利用Excel 2003软件建立数据库，采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料以n（%）表示。

2 结果

2.1 临床疗效

两组临床疗效比较结果见表3。

表3 两组临床疗效 n（%）

2.2 安全性评价

2.2.1 腹泻发生率

两组腹泻发生率比较结果见表4。

表4 两组腹泻发生率 n（%）

2.2.2 治疗开始至首次腹泻发生中位时间、腹泻持续中位时间

两组治疗开始至首次腹泻发生中位时间、腹泻持续中位时间见表5。

表5 两组治疗开始至首次腹泻发生中位时间、腹泻持续中位时间 天

2.2.3 中性粒细胞减少发生率

两组中性粒细胞减少发生率见表6。

表6 两组中性粒细胞减少发生率 n（%）

2.2.4 治疗开始至发生3级中性粒细胞减少中位时间、中性粒细胞减少缓解中位时间

两组治疗开始至发生3级中性粒细胞减少中位时间、中性粒细胞减少缓解中位时间见表7。

表7 两组治疗开始至发生3级中性粒细胞减少中位时间、中性粒细胞减少缓解中位时间 天

3 讨论

阿贝西利是一种新型CDK4/6抑制剂，具有独特作用机制。CDK4和CDK6是细胞周期的关键调节因子，通过与细胞周期蛋白D（cyclin D）形成复合物，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，Rb蛋白），继而释放E2F转录因子（E2F transcription factor），使细胞从G1期（DNA合成前期）进入S期（DNA合成期）[8]。阿贝西利可通过抑制CDK4/6激酶的活性，阻滞细胞从G1期进入S期，阻断细胞周期进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。阿贝西利对CDK4的选择性是CDK6的近14倍，持续不间断使用可导致持久的细胞周期停滞。临床前研究证实，阿贝西利不仅能阻滞肿瘤细胞增殖，还可诱导乳腺癌细胞的衰老和凋亡[9]。MONARCH3研究结果显示，阿贝西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI）治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌的ORR达61%；MONARCH2研究显示，阿贝西利联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的ORR达48.1%。本研究SAA组治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌ORR为55.6%，DCR为88.9%；SAF组ORR为55.6%，DCR为100%。对比MONARCH2及MONARCH3的研究结果，在阿贝西利联合内分泌治疗基础上加用四神丸加味方的抗肿瘤疗效似有升高的趋势。

阿贝西利最常见的不良反应是腹泻，大多发生在用药早期，但随着治疗周期的延长，腹泻的发生率和严重程度可显著降低。MONARCH3中，阿贝西利联合NSAI组的所有级别腹泻发生率为81%，3级腹泻发生率为9%；MONARCH2中，阿贝西利联合氟维司群组所有级别腹泻发生率为86%，3级腹泻发生率为13%。MONARCH2及MONARCH3研究的合并数据中腹泻的特点为：治疗开始至首次发生腹泻中位时间为6～8天，腹泻持续时间为6～12天。本研究SAA组所有级别腹泻发生率为54.5%，3级腹泻的发生率为0%；治疗开始至首次腹泻发生中位时间为29天，腹泻持续中位时间为7天；SAF组所有分级的腹泻发生率为53.8%，3级腹泻的发生率为7.7%；治疗开始至首次腹泻发生中位时间12天，腹泻持续中位时间2天。阿贝西利的另一常见不良反应是中性粒细胞减少。MONARCH3中，阿贝西利联合NSAI组所有级别中性粒细胞减少的发生率为80%，3级中性粒细胞减少的发生率为19%；MONARCH2中，阿贝西利联合氟维司群组所有级别中性粒细胞减少发生率为87%，3级中性粒细胞减少发生率为29%；至出现≥3级中性粒细胞减少的中位时间为29～33天，缓解中位时间为11～15天[5，10-11]。本研究中，SAA组所有级别的中性粒细胞减少发生率为45.5%，3级中性粒细胞减少发生率为18.2%，治疗开始至发生3级中性粒细胞减少的中位时间为24天，中性粒细胞减少的缓解中位时间为2.5天；SAF组所有级别的中性粒细胞减少发生率为84.6%，3级中性粒细胞减少发生率为23.1%，治疗开始至发生3级中性粒细胞减少的中位时间为29天，中性粒细胞减少的缓解中位时间为6天。该结果提示，中药四神丸加味方联合阿贝西利及内分泌治疗的安全性良好，未出现新的不良反应。

在既往的临床应用中，本院观察到阿贝西利联合内分泌治疗期间，患者常表现为畏寒、腰膝酸冷、大便稀溏甚至完谷不化、久泻不止、腹胀、食少、乏力、面色晄白、舌淡、苔白、脉沉细无力。本疾病阶段属于中医“泄泻”“虚劳”范畴，中医辨证属于脾肾阳虚、气血不足。肾为先天之本，脾为后天之本、气血生化之源，肾阳虚则不能暖脾，难以腐熟水谷，水谷失于运化，积谷为滞，湿滞内生，遂成泄泻；脾虚则气血生化乏源，无以荣养四肢百骸，遂成虚劳[12]。四神丸加味方中，补骨脂补肾助阳，温脾止泻；肉豆蔻温中涩肠；吴茱萸散寒止痛，降逆止呕，助阳止泻；五味子收敛固涩；生黄芪补气升阳，益卫固表；党参补中益气，健脾益肺；炒山药补肾健脾止泻；干姜温中散寒，回阳通脉，温肺化饮，以助运化；炙甘草健脾益气；鸡血藤活血补血；川芎行气活血。全方共奏温补脾肾、涩肠止泻、活血养血之功[13-14]。

现代药理学研究证实，四神丸加味方中多种成份具有抗肿瘤、止泻、升白作用。补骨脂可通过抑制肿瘤细胞增殖、干扰肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞迁移和侵袭、降低肿瘤细胞黏附能力进而发挥抗肿瘤的作用[15]；肉豆蔻的乙酸乙酯部位能诱导人肝癌细胞BEL-7402凋亡[16]；吴茱萸碱可通过调控多种信号通路活性，抑制肿瘤细胞增殖、阻滞细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡从而发挥抗肿瘤作用[17]；鸡血藤通过调节细胞凋亡和自噬、阻滞肿瘤细胞周期和抑制肿瘤转移而发挥抗肿瘤作用[18]，鸡血藤水提物可有效升高环磷酰胺致白细胞低下模型大鼠的白细胞水平[19]。四神丸从机械屏障、免疫屏障、肠道菌群及化学屏障等多个方面对肠道黏膜屏障起到保护作用[20]。黄芪多糖可增强机体免疫功能，间接调控肿瘤微环境中相关因子，抑制肿瘤微环境炎症反应，抑制肿瘤细胞转移发展[21]；山药多糖具有抗肿瘤、免疫调节、促进肠道菌群平衡等作用[22]。

综上所述，四神丸加味方可温补脾肾、涩肠止泻、活血养血，与阿贝西利联合使用似有提高疗效的趋势，还可降低不良反应（腹泻、中性粒细胞减少）发生率，延迟治疗开始至首次腹泻发生时间、治疗开始至3级中性粒细胞减少发生时间，缩短腹泻持续时间和中性粒细胞减少的缓解时间。本研究中位随访时间较短，样本量较少，结果可能存在偏倚，但其为具有温补脾肾、涩肠止泻、活血养血功效的中药联合阿贝西利临床应用更加安全有效进行了初步探索，为将来进一步开展多中心随机对照试验提供了基础和依据。