甲巯咪唑致肌酶升高1 例报道并文献复习

沈利兰 李福连 朱琳 宋学娟

1.甘肃中医药大学第三附属医院，甘肃 白银 730900；2.白银市第三人民医院，甘肃 会宁 730700

心肌酶谱主要包括乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、谷草转氨酶（AST）、a-羟丁酸脱氢酶（a-HBDH），广泛存在人体各组织，以心、肝、骨骼、肾、肺中为最多，升高多见于心肌损伤、肝病、肌炎等。少数甲状腺功能减退症和服用他汀类降脂药的患者也可出现肌痛及肌酶升高［1］。甲巯咪唑（MMI）是治疗甲状腺功能亢进症，格雷夫斯病（简称甲亢）的常用药物。目前有少量关于MMI 致肌酶升高和肌痛的个案报道。本文报道1 例MMI 致肌酶升高伴肌痛的病例，并对国内外文献进行回顾分析，总结其临床特征，寻找预防措施，减少发生。

1 临床资料

患者，女，46 岁，2020 年 6 月因心悸、手抖、乏力、怕热多汗2 个月就诊我院内分泌科门诊。检查甲功示：FT3 为 17.8pg/mL（参考值：2.0～4.2pg/mL），FT4 为 86.3 pg/L（参考值：8.9～18.2pg/L），TT3＞6ng/mL（参考值：0.69～2.15ng/mL），TT4 为 213.8ng/mL（参考值：52～127ng/mL），TSH 为 0.06μIU/mL（参考值：0.3～4.8μIU/mL）；TRAb阳性；肝功、血常规、电解质、肾功正常；甲状腺彩超提示甲状腺弥漫性病变；甲状腺摄碘率示明显升高、高峰前移。诊断为甲状腺功能亢进症，格雷夫斯病。给予MMI（赛治，默克雪兰诺公司）20mg，2 次/日口服治疗。1个月后患者心悸、手抖、乏力等症状改善，但偶尔会出现肢体肌肉痉挛及疼痛，持续约1 分钟，不影响工作及休息，复查甲功明显好转（TT3、TT4、FT3、FT4 正常，TSH 为0.08μIU/mL），肝功能、血常规均正常。根据甲功结果将MMI 调整为早20mg，晚10mg 口服，3 周后调整为MMI 20mg 每天1 次口服。期间患者自觉肢体肌肉痉挛发作逐渐明显，伴肌肉酸痛、胸闷。并于调整剂量1 周后化验肌酶谱示 AST 为 98.99U/L（参考值：11～34U/L），CK 为 5103U/L（参考值：24～170U/L），LDH 为 351U/L（参考值：109～245U/L），HBDH 为 276 U/L（参考值：80～220U/L）；电解质示：血清总钙 2.03mmol/L（参考值：2.1～2.7mmol/L），血清离子钙 0.96mmol/L（参考值：1.1～1.35mmol/L），血清钾、血清镁正常，立即停用所有药物。患者无其他用药病史，无毒物接触史，无剧烈运动史等可导致肌酶升高的病史，故考虑为甲巯咪唑所致药物性肌病，建议患者行甲状腺I131治疗，患者拒绝。停药1 周后患者肌痛逐渐缓解，就诊于兰州大学第一医院，化验肌酶谱示 AST 为 34U/L（参考值：1～49U/L），CK 为 578U/L（参考值：38～240 U/L），LDH 为 293 U/L（参考值：125～240U/L），HBDH 为 244 U/L（参考值：72～182U/L）；电解质、血常规正常；甲功示TT3 为2.86ng/mL（参考值：0.58～1.59ng/mL），TT4正常，TSH为 0.052μIU/mL（参考值：0.35～4.94μIU/mL），未予抗甲状腺药物治疗。停药2 周后再次就诊于兰州大学第一医院，化验甲功示 TT3 为 3.22ng/mL，TT4 为 13.32μg/dL，TSH 为 0.003 μIU/mL，TRAb 为 38.79U/L（参考值＜9.0U/L）。在患者知情同意下，给予丙基硫氧嘧啶（PTU）100mg，3 次/日，口服；肌苷片0.2g，3 次/日，口服治疗。于服药后2 周复查 CK 为 189U/L，AST、LDH、HBDH 均正常；服药后 2月及6 月复查肌酶均正常，期间患者未再出现肌肉痉挛及疼痛。

2 讨论

2.1 本例患者特点 本例患者为中年女性，甲状腺功能亢进症、格雷夫斯病诊断明确。患者在MMI 治疗1个月后出现肢体痉挛，并逐渐加重，伴肌肉酸痛、胸闷，化验检测示以CK 为主的心肌酶谱明显升高。在停用MMI 后，肌肉酸痛在1 周后缓解，肌酶逐渐下降。试用PTU 治疗后，患者未出现类似的肌痛现象，PTU 治疗2月及6 月后复查肌酶均正常。期间患者无心脏、肝脏疾病，无剧烈运动等影响因素，故考虑本例患者的肌痛和肌酶升高与MMI 相关。

2.2 同类病例临床特征及分析 为进一步了解MMI致CK 升高的临床特征，笔者检索了中国万方、知网、维普数据库、美国国立医学图书馆生物医学文献数据库（PubMed），选取 1980 至 2021 年文献，总结了文献中9 例患者及本例患者临床特点（表1）［2-6］。患者发病年龄 12～46 岁，男性 1 例，女性 9 例。在使用 MMI 治疗2 周到2 月内出现肌痛伴CK 升高。在肌痛出现的时候，FT4 下降，但在正常范围内。6 例在减少MMI 剂量并加用左甲状腺素钠后CK 值逐渐恢复正常，肌痛症状缓解。1 例只减少MMI，没有加用左甲状腺素钠。1例临床医生将MMI 换成PTU，血清CK 仍然升高，而调整为MMI 联合左甲状腺素钠后，CK 值降至正常，肌痛症状缓解。本例停用MMI，给予PTU 后CK 逐渐下降，肌痛缓解。

表1 病例临床特征

2.3 总结 甲亢是内分泌系统的常见病之一，其最常见的病因是格雷夫斯病，占全部甲亢的80%～85%。甲亢本身可能会并发肌肉症状，称为甲亢性肌病，以近端肌肉群受累为主，表现为进行性肌无力，登楼、抬肩、蹲位起立困难，常有肌肉萎缩，但一般无肌痛表现。肌无力与甲状腺激素有关，而与血清肌酶无关，化验肌酶正常。

临床上常用的治疗甲亢的药物有MMI 和PTU。抗甲状腺药物的主要作用机制是抑制甲状腺激素的合成，常见的不良反应有过敏性皮疹、外周血白细胞减少、肝功能损害等［7］，少见的不良反应有关节痛和狼疮样症状，发病率1%～2%。所致肌病，文献少有报道，说明书亦未提及。MMI 引起的肌病极少发生，其机制目前尚不明确。有学者推测与MMI 对肌肉的直接作用有关，考虑是MMI 直接作用引起肌肉溶解，导致肌酶升高及肌痛。但如上文献报道，将MMI 换成PTU 后，血清CK 仍然升高，而调整为MMI 联合左甲状腺素钠后，CK 值降至正常，肌痛症状缓解。目前多数学者认为，在抗甲状腺治疗过程中，甲状腺激素水平下降过快，导致肌肉组织中甲状腺激素相对不足引发肌酶升高，进而出现肌痛。临床报道的出现肌酶升高和肌痛的病例多见于MMI 治疗患者，可能与临床上最常使用MMI 治疗甲亢有关。而并不是所有口服MMI 的患者均会出现血清肌酶升高和肌痛症状，考虑与个体差异有关。

抗甲状腺药物治疗过程中所致患者血清肌酶升高及肌痛，虽然临床上极为少见，但医生在临床工作中应意识到此不良反应，在治疗过程中应避免起始药物剂量过大，一旦出现应及早减量或停药以免引发严重后果。