膀胱癌的诊疗研究进展

2023-01-11卢文斌聂海波张小明

中国医药科学 2022年13期

卢文斌王尉聂海波张小明吕军▲

1.广东医科大学第一临床医学院，广东湛江 524023；2.解放军南部战区总医院泌尿外科，广东广州 510010

膀胱癌（bladder cancer，BC）是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，全世界每年约有43万新发病例和16.5万死亡病例[1]。有研究[2]表明，BC是我国新发病例和死亡病例最多的泌尿系肿瘤。2015年，BC在中国全身性恶性肿瘤的发病率为580/1000，排名第13位。其中男性发病率为883/1000，排名第7位，女性发病率为261/1000，排名第17位[3]。同年，其在中国的病死率为每10万人死亡2.37人，并且男性的发病率和病死率远高于女性，约为女性的3倍[4]。BC的危险因素众多，吸烟和职业接触化学品是众所周知的环境危险因素，盆腔器官其他恶性肿瘤的放射治疗和慢性尿路感染也与BC的发生密切相关。BC具有发病率及病死率高的特点，早发现、早诊断及早治疗对BC的预后极其重要。因此，文章就BC目前的诊断和治疗展开综述。

1 BC的分型

在组织学类型上，BC主要分为尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺癌等，尿路上皮癌占90%以上。根据TNM分期可分为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC），为T1期及原位癌（tumor in situ，Tis），和肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），为T2～T4期[5]。NMIBC可逐渐发展成MIBC，两者的治疗方式及预后有极大差别，MIBC具有高复发率、整体预后差的特点，术前对于准确判断BC是否存在肌层浸润，对患者的治疗决策和预后十分重要[6-7]。

2 BC的诊断

2.1 膀胱镜检查

目前，膀胱镜检查结合病理活检仍是诊断BC的金标准。当前应用最广泛的为普通白光成像膀胱镜（white light cystoscopy，WLC），但随着科技的发展，窄带光成像膀胱镜、荧光膀胱镜（fluorescence cystoscopy，FC）已逐渐应用于临床。WLC无需使用荧光剂，无荧光显色效应，相对于FC来说，更易分辨肿瘤与非肿瘤性病变，假阳性率相对较低，特异性较高，但其对于扁平型尿路上皮病变、微小病变敏感性差，尤其是对于Tis，其检测率低于T1肿瘤，容易漏诊或术后残留导致复发[8-9]。

窄带光成像膀胱镜通过光学滤镜过滤红色光谱，产生蓝色（415 nm）和绿色（540 nm）光谱，可以差异性穿透黏膜，以增强黏膜中的血管系统显像，使尿路上皮肿瘤的新血管可视化。研究[10]表明，窄带光成像膀胱镜的敏感度及在降低BC的复发率方面均优于WLC。而FC又称为蓝光膀胱镜，通过肿瘤对光敏剂的选择性吸收，在蓝光背景下，肿瘤组织可呈现出红色荧光，从而区别出肿瘤组织与正常组织。FC的敏感度、检出率与窄带光成像膀胱镜相似，二者常作为WLC辅助手段，联合应用可以提高BC的诊断率及降低复发率[8，10]。

虽然目前膀胱镜应用广泛，但其存在一定局限性：①对Tis灵敏度低，有可能遗漏癌变部位，检查有效性取决于操作者；②属有创操作，部分患者膀胱镜检查后可出现相关症状：排尿疼痛、尿频、偶见血尿和感染[11]。

2.2 尿液细胞学检查

尿液细胞学检查是临床上一种非侵入性的诊断方法，主要检查患者尿液中是否存在脱落的癌细胞或相关标志物。尿液细胞学检查对高级别肿瘤具有高敏感性，但对低级别肿瘤的敏感性较低[12]。尿液细胞学检查的作用是肯定的，尤其是当患者存在高级别恶性肿瘤时，可作为膀胱镜检查的辅助手段。目前FDA批准的生物标志物包括核基质蛋白22（NMP22）、膀胱肿瘤抗原（BTA）、UroVysion™荧光原位杂交（FISH）探针等。

NMP22在BC患者的尿液中经常升高，其阳性提示尿路上皮细胞死亡，常作为BC的生物标志物。BTA检测的原理是通过免疫测定法检测在BC细胞系中发现的补体因子H相关蛋白，也被称为人补体因子H相关蛋白（hCFHrp）[13]。FISH检查通过对尿液样本进行分析，寻找在载玻片上杂交的去角质尿路上皮细胞，进一步检查在BC中观察到的染色体畸变，包括染色体3，7和17的非整倍性，以及位点9p21的丢失[14]。大多数测试的敏感度随着肿瘤分期或等级的升高而增加[15]。目前关于BC的非侵入性蛋白质生物标志物敏感度和特异度均存在局限性。为了改善BC的诊断，目前正在开展广泛的研究，以发现敏感度和特异度更高的生物标志物。白介素-2（IL-2）、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子已被独立验证为对膀胱内卡介苗治疗反应有希望的预测因子，但目前还无直接证据证明其与BC的关系，需要通过多个机构的前瞻性临床试验进一步验证[13]。

2.3 影像学检查

BC常见的影像学检查包括CT检查、MRI检查、静脉肾盂造影、超声检查等。临床上对于疑似BC患者，建议进行腹部和骨盆CT检查，以评估膀胱、淋巴结、潜在转移和任何并发的上尿路疾病。CT尿路造影的敏感度、特异度均较高，而MRI可在出现造影剂过敏或存在禁忌证的情况下作其替代方法。MR尿路造影较适用于低GFR或碘造影剂过敏且无急性肾功能衰竭的患者，当不允许进行造影剂，也可以利用T2序列评估尿路的非造影剂MRI[16]。

3 BC的治疗

NMIBC和MIBC在管理、治疗目标以及生存率和复发率方面存在很大差异。对于NMIBC，其治疗目标主要是预防肿瘤进展以及限制复发。而对于MIBC，主要考虑的问题是根据患者的个体情况，决定治疗方式，包括膀胱保留或切除、单独局部膀胱治疗还是需要全身治疗等[17]。

3.1 NMIBC的治疗

经尿道膀胱肿瘤电切（transurethral resection of bladder tumor，TRUBT）是NMIBC最常用的治疗手段，一般的NMIBC可通过TURBT达到完全切除。但TURBT并发症的发生率为4%～6%，其中尿路感染和明显的血尿最常见。特别是对位于膀胱外壁的肿瘤，电流可能会刺激闭孔神经并导致肌肉收缩即闭孔神经反射（obturator nerve reflex，ONR），影响术中操作，甚至导致膀胱穿孔[18]。

与上述等离子电切比较，激光切除术具有更优异的止血性能，能改善术中视野。因其未产生电流，可以有效避免ONR出现，较传统的TURBT更安全，围手术期并发症更少，近年来得到广泛应用。目前经尿道膀胱肿瘤激光切除术中常用激光包括钬激光[19]、绿激光[20]、铥激光等。经尿道铥激光膀胱肿瘤切除术中应用的铥激光波长为2 μm，具有良好的汽化效果，暴露的组织在加热到90～100℃后汽化。汽化部分附近的组织则在60～80℃下凝固，凝固的组织层能更有效地止血[21]。铥激光的另一个优点是其穿透深度浅，可以降低膀胱穿孔的风险[22]。熟练掌握技术能实现完全去除肿瘤且避免肿瘤碎片化，可以减少潜在的漂浮肿瘤细胞的数量并降低种植转移的风险[23]。

NMIBC术后复发率高，而且有10%左右的患者会进一步发展为MIBC，术后需进一步随访行规范的膀胱灌注化疗。目前主要的膀胱灌注药物有两大类，一类为抗肿瘤化疗药物，包括吡柔比星、多柔比星、丝裂霉素等。另一类为免疫调节剂，包括卡介苗、干扰素、白介素等，还有一些新的药物，包括多西他赛、吉西他滨等[24]。

3.2 MIBC的治疗

对于MIBC，根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）联合盆腔淋巴结清扫术（pelvic lymph node dissection，PLND）和尿流改道目前被认为是标准治疗术式。BC主要的转移途径为淋巴转移，因为淋巴回流的双侧性，对侧淋巴结受累很常见，41%的单侧肿瘤患者出现对侧淋巴结阳性，因此，在根治性膀胱切除术时建议进行盆腔淋巴结清扫术，至少应包括双侧髂外、髂内淋巴结和闭孔淋巴结[25-26]。虽然手术作为浸润性膀胱癌的主要治疗手段，但有50%患者在术后2年可出现复发转移[27]。术前新辅助化疗旨在控制局部病变和远处小肿瘤转移，降低手术难度，提高患者术后长期生存率[27-29]。术前新辅助治疗包括全身新辅助治疗、局部新辅助治疗。全身新辅助治疗主要采用静脉化疗方式，而局部新辅助治疗主要为动脉灌注化疗。静脉化疗最常用的为MVAC方案和GC方案，其他还有ddMVAC方案、CMV方案等。研究表明，MVAC方案与GC方案疗效相当，但GC方案的毒副作用更小，安全性更高[29]。

尽管目前手术技术和围手术期患者护理已趋于完善，但开放性RC即使在最有经验的术者手中，围手术期并发症和病死率仍然很高[30]。微创手术被认为在术后恢复和减少围手术期并发症方面更有优势，且不会影响远期肿瘤治疗效果。有研究表明，微创RC与开放性RC治疗BC的效果是一致的，该研究还对BC的围手术期变量和并发症进行了评估，结果表明与开放手术相比，微创手术需要更长的手术时间，但患者失血量及输血率更低，恢复常规饮食的时间以及住院时间更短，并发症发生率也更低[31]。

此外，微创手术还可通过机器人手术系统进行，与普通腹腔镜手术相比，机器人手术系统具有机械臂稳定、腔内无死角的特点，无论是在分离还是止血上，都可以调整至最佳角度。在其高清三维视觉系统下，可以良好显示出解剖结构和血管方向，有效避免术中副损伤[32]。机器人辅助根治性膀胱切除术同时也具备患者失血量少，术后恢复快的优点，与开放术式在癌症相关预后或生存率方面无显著差异[33]。

还有许多MIBC患者存在与年龄相关的并发症，如肾功能损害及心血管或呼吸系统疾病，对于这一部分患者，当评估其身体基础情况不能耐受根治性膀胱切除术时，建议进行保留膀胱的TMT三联疗法，最大限度地经尿道膀胱肿瘤切除术结合外放疗和同步化疗[34]。