嗜酸细胞性胃肠炎的临床诊治研究进展

吴金容 宋正己

云南省第一人民医院消化内科，云南昆明 650032

嗜酸细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）是嗜酸性胃肠道疾病中的一种，嗜酸性胃肠道疾病还包括嗜酸性食管炎、嗜酸细胞性胃炎、嗜酸细胞性肠炎和嗜酸细胞性结肠炎[1]。EGE在临床上较少见，可发生在婴儿到老年人的任何年龄段，发病高峰年龄为30～50岁[2]。其发病机制可能与食物过敏反应相关[3]。临床表现以腹痛常见，可伴或不伴外周血嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）增高。其临床诊断是以病理为主，同时需排除其他继发消化道EOS增多疾病。治疗方面以饮食治疗为基础、糖皮质激素作为一线药物，近年来出现针对发病机制的生物制剂治疗，但尚缺少充分的循证医学依据，故针对EGE的最佳治疗方法目前仍无定论，需要进一步探索。

1 流行病学

EGE在临床上较少见，1937年由Kaijser[4]初次报道，过去10年EGE患病率呈陡然上升趋势[5-6]。2016年Jensen等[7]进行的流行病学研究报道，美国EGE的标准化患病率为8.4/100000人，以5岁以下儿童多见，女性患病率高于男性。Mansoor等[8]进行了一项基于美国人群的研究，显示美国EGE总体患病率为5.1/100000人，女性占57.7%，与Jensen等[7]的研究相似，其中，高加索人患病率高达77.5%。在嗜酸性胃肠道疾病的几种类型中，嗜酸性食管炎在西方国家更普遍，EGE则更常见于亚洲国家[9]。日本Kinoshita等[10]研究表明，日本EGE的患病率是嗜酸性食管炎的5.5倍，与其他亚洲国家的报道类似。现国内尚无关于EGE的大宗研究，其准确发病率尚不清楚。

2 病因及发病机制

EGE具体发病机制不明，可能由IgE介导的过敏反应和2型辅助性T细胞（type 2 helper T cell，Th2）参与的变态反应共同介导完成[11-12]。食物过敏原被认为是触发和加重胃肠道功能障碍的因素[3]。一方面，食物过敏原通过诱发B细胞产生大量IgE，进而刺激嗜碱性粒细胞及肥大细胞发生脱颗粒反应，释放组胺、白三烯等炎症递质；另一方面，食物抗原通过诱发Th2细胞增殖活化，释放白介素-4（interleukin，IL-4）、IL-5等细胞因子[13]，通过以上两种通路途径共同促进EOS的增殖、活化及脱颗粒反应，释放众多颗粒蛋白，如嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、主要碱性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）和嗜酸性细胞过氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO），这些颗粒蛋白共同导致胃肠道黏膜的损伤，同时，活化的EOS能够分泌大量的促炎细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13、集落刺激因子和嗜酸性粒细胞趋化因子，正反馈促进EOS的产生及向炎症部位趋化，IL-5则特异性促进EOS向消化道转移[14]，活化的EOS还可释放转化生长因子-β1参与纤维化和重塑。Song等[15]研究探讨了嗜酸性粒细胞趋化因子受体（CCR3）在嗜酸性胃肠道疾病发生发展中的作用。该研究表明，在食物过敏原诱导的胃肠道嗜酸性炎症的小鼠模型中，抗CCR3抗体显著减轻了嗜酸性炎症、黏膜损伤和腹泻的严重程度。

3 临床表现

EGE患者临床表现多样，缺乏特异性，腹痛是患者最常见的主诉。根据EOS浸润胃肠壁部位和层次的不同，Klein等[16]将EGE的临床表现分为3型，①黏膜型：最常见，以消化系统症状为主，如反复发作的腹痛、腹泻、恶心、呕吐，病变广泛时可出现消化道出血、消化和吸收不良、蛋白丢失性肠病等；②肌层型：表现为胃肠壁增厚、僵硬导致幽门或小肠梗阻；③浆膜型：以浆膜增厚并伴有EOS明显升高的腹腔积液为特征，部分患儿可有生长发育迟缓以及青春期推迟等表现；Chang等[17]研究提示EGE疾病的类型已在由浆膜型逐步向黏膜层转变。研究报道[9]，亚洲人和高加索人的胃肠道症状可能存在差异，这可能是由于感染因素（如幽门螺杆菌）的流行程度以及饮食习惯的差异所致。

4 辅助检查

4.1 实验室检查

血常规可为EGE提供有效线索。约70%的EGE患者伴有外周血EOS的升高[6]，浆膜型EGE较其他亚型有着更高的嗜酸性粒细胞绝对值（absolute eosinophilic counts，AECs）[18]，小肠受累的EGE患者AECs也显著升高[10]。Hui等[19]研究发现AECs升高是EGE发生并发症或严重疾病相关的独立因素。复发患者通常可见AECs升高，故其可以用于评估疾病复发可能[20]。最近有研究[21]显示，嗜酸性粒细胞趋化因子-3（eotaxin-3）与内镜表现及组织学特征有较强的相关性，联合检测eotaxin-3、CCL26、重组人胸腺活化调节趋化因子和IL-5对EGE的诊断和病情活动性监测具有较高的敏感度（100%）和特异度（72%），表明分子诊断是一种具有前途且灵敏的疾病诊断和监测方法。

4.2 影像学检查

EGE患者的影像表现无特异性，但对于排除其他疾病具有一定意义。X线钡剂消化道造影对于消化道明显狭窄、明显黏膜病变及消化道整体表现有参考意义。CT、MRI及多普勒彩色超声检查广泛用于疾病的诊断和鉴别诊断。EGE患者腹部CT可见胃肠壁的增厚、结节样改变、肠腔狭窄及腹腔积液[22]等表现，Brandon等[23]报道，儿童EGE患者CT扫描结果类似于克罗恩病，可见以盲肠或回肠末端为主的结肠壁增厚，浆膜受累可表现为肠壁向心性增厚和腹腔积液。

4.3 内镜检查及活组织检查

病理活检阳性是诊断EGE的必备条件。EGE患者内镜可见胃肠壁黏膜充血肿胀、糜烂、溃疡和息肉等，但缺乏特异性。Ashitani等[24]研究认为小肠绒毛变平可能是EGE的一个特征性内镜表现。有研究指出[19]，确诊为EGE的64例患者中，有高达59例患者（92.2%）肠镜检查结果正常，因此怀疑EGE时，内镜表现无论正常或异常均应取材活检，对于一些高度怀疑EGE但初次病检结果为阴性的患者，应再次内镜检查并且多处（≥6处）、多点甚至深挖活检，必要时可重复胃肠镜活检[25]。同时需注意的是，胃肠道EOS升高可发生于多种疾病，如药物或食物过敏、寄生虫感染、恶性肿瘤、结缔组织病、嗜酸性肉芽肿和高EOS综合征等，临床工作中应注意甄别是否误诊或合并上述疾病。

5 治疗方法

5.1 饮食治疗

饮食治疗有经验性和要素饮食疗法两种。当患者有明确过敏原时予针对性剔除，反之可予经验性剔除6种常见的食物过敏原（牛奶、鸡蛋、大豆、小麦、坚果和鱼贝类），疗程至少4～6周[26]。有报道[27]表明，经验性饮食疗法在西方国家儿科患者中疗效显著。要素饮食疗法是指去除所有存在致敏原食物的治疗方法，其效果肯定，但存在费用高、患者依从性差等弊端而难以长期维持。

5.2 药物治疗

5.2.1 糖皮质激素 泼尼松是治疗EGE的一线药物，通过诱导EOS凋亡和抑制趋化发挥作用，口服泼尼松0.5～1 mg/（kg·d）在2～14 d后症状明显改善，维持6～8周后逐渐减量至停药，复发患者需长期低剂量5～10 mg/d维持治疗[28]。因长期全身激素治疗带来的许多不良反应，寻求激素替代治疗或无激素治疗就显得十分有益，研究证实[29]，布地奈德作为一种更安全的药物治疗EGE有效，大多数成年患者服用布地奈德9 mg/d后可达临床缓解，长期维持治疗剂量为3～6 mg/d。Kennedy等[30]研究显示布地奈德口服肠溶制剂对累及回肠或右半结肠的儿童患者有效。Fang等[31]研究发现布地奈德的疗效与泼尼松类似。由于EGE有一定的自发缓解率，且激素治疗副作用较多，因此并非每位EGE患者都需进行全身激素治疗，尤其是对于轻症的患者。

5.2.2 肥大细胞稳定剂 色甘酸钠作为一种肥大细胞稳定剂，能抑制组胺、白三烯及血小板激活因子等炎性递质的释放，同时也可减少小肠对抗原的吸收[1]，治疗EGE剂量为每次200 mg，每天4次，多与其他药物联合使用。

5.2.3 抗组胺药 酮替芬是一种H1受体拮抗剂，通过阻断Ca2+通道阻止肥大细胞脱颗粒而发挥作用，也可用于儿童难治性EGE的辅助治疗，推荐剂量为2～4 mg/d。

5.2.4 白三烯受体拮抗 孟鲁司特选择并竞争性拮抗半胱氨酰白三烯D4受体，抑制EOS募集和趋化，安全性较好，单用或联合小剂量激素[29]对难治性EGE的诱导缓解及维持治疗均有效[32]，推荐剂量为5～10 mg/d，部分患者经孟鲁司特单纯抗过敏治疗可达症状缓解或消失。

5.2.5 免疫调节剂 部分难治性或激素依赖型EGE患者，可加用免疫抑制剂硫唑嘌呤，推荐起始剂量为2～2.5 mg/（kg·d），通过抑制嘌呤合成最终影响DNA/RNA的合成，同时还可减少T细胞和B细胞的产生[33]，病例报道证实了硫唑嘌呤治疗EGE的积极效果[34]。

5.2.6 新疗法：生物制剂 生物制剂通过精准作用于信号通路上的靶点来抑制炎症反应。美泊利单抗通过抑制IL-5介导的信号通路的活化以减少组织AECs。奥马珠单抗是一种IgE单抗，可用于过敏性哮喘和季节性变应性鼻炎等变态反应性疾病。一项临床试验显示[35]，使用奥马珠单抗治疗EGE患者的外周血AECs显著减少，但组织AECs下降不明显，表明单纯阻断IgE对EGE疗效有限。英夫利西单抗作为一种人鼠嵌合型单抗，通过拮抗肿瘤坏死因子α活性发挥作用，目前多用于治疗类风湿性关节炎及克罗恩病，仅零星的案例报道治疗EGE有效[36]，生物制剂对EGE的疗效还需更多的研究进一步证实。

5.3 粪菌移植

研究报道[37]，粪菌移植已证实在EGE治疗中有效，尤其对于长期腹泻的患者，能迅速改善症状。

5.4 手术治疗

对于大多数的EGE患者，内科保守治疗即可达到临床甚至组织学缓解。对于产生狭窄梗阻等并发症的患者，可行内镜扩张术。对于更严重狭窄、消化道穿孔，可考虑手术切除狭窄部分并吻合。对于诊断不明显或高度怀疑合并恶性肿瘤的患者，也可考虑腹腔镜术或开腹探查并取标本活检。

6 预后

EGE具有一定自限性，总体预后较好，有学者对确诊为EGE的43例患者长期随访发现，约40%患者治疗后未再复发，37%患者症状反复，约20%转为慢性[18]。未报道出现恶变倾向，肠梗阻是较为严重的并发症，鲜有死亡病例报道。

7 总结与展望

EGE是一种临床少见的慢性消化系统疾病，EGE的病因和发病机制仍不清楚，临床表现无特异性，极易漏诊、误诊。临床上对于外周血EOS增多、存在过敏史或变态性疾病、反复发作胃肠道症状且对症治疗效果不佳或不明原因腹水患者，应警惕EGE的可能，尽早诊断和治疗。对于部分外周血EOS正常的患者，仍应完善胃肠镜下的多点活检。该病以饮食治疗、糖皮质激素、抗过敏治疗、生物制剂等内科保守治疗为主，在内科保守治疗无效或与其他疾病鉴别时考虑手术治疗。目前已证实过敏原与EGE的病因关系、进一步研究EGE机制、寻找易感基因、合理预防和增加治疗选择方法都有待大量的深入研究来明确，均有可能成为未来的研究方向。