单克隆抗体药物治疗自身免疫性疾病研究进展

张志宇 邢体坤 王 斌 张静静▲

1.河南晟明生物技术研究院有限公司，河南新乡 453000；2.华兰基因工程有限公司质量控制部，河南新乡 453000

机体的免疫系统是一个复杂的网络结构，包括免疫细胞及免疫分子，可以抵御各种疾病。在某种特定条件下免疫系统的稳态被破坏，导致免疫系统攻击自身多个组织及细胞，从而引起自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）[1-2]。AID与其他疾病的区别在于机体在没有形成细胞损伤、微生物攻击以及毒素暴露的情况下，自身抗原组织或器官过渡性的病理免疫反应被激活[3]。近年来，AID的患病率呈逐年上升趋势，在40～50岁人群中发病率较高且女性的患病率明显高于男性，因此全球对AID的预防及治疗备受关注[4-5]。单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAb）是一种由B细胞产生并能特异性作用于抗原的免疫球蛋白。目前治疗AID的最佳手段便是使用mAb药物，其可以特异性作用于相关疾病靶点，在发挥药效治疗疾病的同时对机体产生最小的毒副作用。本研究对几种常见的治疗AID的mAb疗法及疗效进行介绍，为进一步提高mAb在临床上的应用提供参考。

1 强直性脊柱炎

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性炎症性关节炎，其特征是骶髂炎、骨炎附着在骨头上的肌腱、韧带或关节囊的软组织炎症并且伴有明显的骶髂关节和脊柱融合倾向[6-7]，这种关节炎是脊柱性关节炎（spinal arthritis，SpA）家族疾病的一部分，具有类似的临床、遗传和免疫特征，属于风湿性免疫病。

传统的非甾体抗炎药（Nosteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）对AS并没有显示出治疗效果，目前临床上使用肿瘤坏死因子（TNF）对常规治疗后仍有持续症状的AS进行治疗，然而在一部分患者当中，这种治疗方法无法实现对疾病的完全控制并产生了严重的副作用。多项研究表明，白介素（interleukin，IL）-17A是治疗AS行之有效的靶点[8-9]。IL-17A可以由IL-23依赖性和IL-23非依赖性两种途径产生，并由先天免疫系统和适应性免疫系统的多种细胞产生，是促进炎症级联反应、新骨生成，最终导致骨融合和完全强直的重要递质。司库奇尤单抗是目前全球唯一一个全人源IL-17A抑制剂，可以阻断任何来源的IL-17A，能有效控制炎症，抑制新骨形成，从而多层调控病情[10-11]。在一项共有219例AS患者参与的双盲实验中，皮下注射150 mg的司库奇尤单抗治疗组相较于安慰剂对照组表现出极高的AS症状缓解率，并且这种显著的效果持续了52周[12]，可见mAb药物在治疗AS上显示出极佳的作用效果。

2 骨质疏松

骨质疏松症是一种常见的骨代谢疾病，其特征是由于骨代谢的改变而导致骨强度丧失，增加骨折风险，其患者主要为绝经后的女性和50岁以上的男性[13]。骨质疏松症可分为原发性和继发性，原发性骨质疏松症是由于诸如成骨细胞活性降低，从而导致骨基质减少，引起骨代谢的改变[14]；继发性的骨质疏松症可能与多种疾病诸如先天性的成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI）、结缔组织发育不全综合征（ehlers-danlos syndrome，EDS）、马方综合征（MarFan syndrome，MFS）、营养不良及其他代谢或内分泌系统疾病有关[15]。

地舒单抗是一种结合核因子kappaB配体（RANKL）受体激活剂的全人源性免疫球蛋白（Ig）G2抗体，RANKL是肿瘤坏死因子的一种，由骨细胞和成骨细胞表达，RANKL与核因子kappaB受体激活因子的结合可以促进破骨细胞分化、增殖、成熟、活化和存活，减少骨吸收，增加骨密度，地舒单抗与RANKL结合时表现出极高的特异性[16-17]。在一项国际性的随机双盲实验中评价了地舒单抗对降低骨折风险的有效性，7808例平均年龄为71岁的骨质疏松症妇女每6个月接受一次60 mg的地舒单抗或安慰剂治疗，结果显示地舒单抗治疗12个月后，髋部骨折风险降低了40 %，非椎骨骨折的发生率降低了20 %，治疗3年后，影像学显示治疗组的椎体骨折风险降低了68 %[18]。洛莫索珠单抗是一种骨形成剂，可以抑制硬化蛋白，具有增加骨形成和减少骨吸收的双重作用。在一项为期12个月的Ⅱ期临床研究中，分别使用洛莫索珠单抗、阿仑膦酸钠以及特立帕肽治疗有骨质疏松症的绝经后女性，结果显示洛莫索珠单抗治疗显著增加了区域平均骨密度（腰椎11.3 %，髋关节4.1%），且耐受性良好，与安慰剂相比，洛莫索珠单抗治疗12个月时，患者的骨密度快速且大幅增加，降低了新的椎体骨折和临床骨折的风险[19]。在一项纳入436例患者的临床试验中，随机使用洛莫索珠单抗和特利帕肽进行治疗，12个月后，洛莫索珠单抗治疗组与基线相比，全髋关节区域骨密度的平均百分比变化为2.6%，而特立帕肽组为0.6%[20]。

3 类风湿关节炎

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性炎症性疾病，影响着全世界1%的人口[21]，患者一般表现为手、腕、足小关节的关节痛和关节肿胀，呈对称性，如不进行治疗，会导致关节侵蚀性损伤和畸形，从而导致残疾，同时伴有机体功能丧失、疲劳、贫血、骨质疏松症和冠心病的发生风险[22]。

RA的治疗旨在缓解症状，抑制炎症反应，从而防止RA对机体引起损害和畸形[23]。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）治疗指南将抗风湿病药物（DMARDs）分为三类：传统合成抗风湿病药物（csDMARDs）、生物制剂类抗风湿病药物（bDMARDs）及靶向合成抗风湿病药物（tsDMARDs）。目前靶向合成抗风湿病药物凭借其高效的亲和力以及更小的副作用正被广泛应用于RA的治疗。RA的慢性关节炎症导致IL-6及其受体IL-6R的产生，并且IL-6R在引起炎症的效应细胞上表达。IL-6还影响B细胞和T细胞的发育，并参与先天免疫反应细胞的激活[24]。托珠单抗是一种全人源性IL-6拮抗剂，与IL-6R有极高的特异性，抑制IL-6功能，防止IL-6与IL-6R结合，进而阻断IL-6的信号通路，达到治疗RA的目的[25-26]。利妥昔单抗是一种针对CD20+B细胞的嵌合mAb，CD20在B细胞上稳定存在并且有着较高的表达量，但在干细胞和浆细胞上不表达，因此B细胞消耗成为治疗风湿性关节炎的靶点，利妥昔单抗通过与位于B细胞表面的CD20分子结合通过细胞介导和补体依赖性的细胞毒性来消耗B细胞，用于治疗难治性风湿性关节炎[27]，在临床试验上已经证明了其在治疗RA方面有显著的效果以及安全性。

4 银屑病

银屑病又称牛皮癣，是一种由异常免疫反应介导的慢性炎症性皮肤病，其特征是病灶呈红色、白色或银色鳞片状隆起斑块，严重影响患者的生活质量[28-30]。

淋巴细胞相关功能抗原1（lymphocyte function associated antigen，LFA-1）在免疫细胞黏附、转运以及活化中发挥重要作用，其功能紊乱会导致严重的AID和炎症[30]，因此也是多种AID的治疗靶点[32]。依法利珠单抗通过抑制LFA-1与配体细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecules，ICAM-1）相结合，抑制LFA-1的活性，从而治疗银屑病[33]。IL-17是细胞因子家族的一员，IL-17A和IL- 17F是银屑病的中枢效应因子，作用于角质形成细胞、中性粒细胞等，被认为是IL-17家族中银屑病发病的诱因，而这两种促炎细胞因子是由Th17和Tc17细胞以及其他受银屑病影响的皮肤细胞产生的，并且在动物模型和体外培养细胞的结果显示，IL-17A和IL-17F的双重阻断优于单个细胞因子单独阻断[34]。比美吉珠单抗是一种人源化单克隆IgG1抗体，可以结合IL-17A和IL-17F并阻断IL-17A/F的功能，在银屑病以及银屑病关节炎的治疗中显示出了巨大的应用前景[35]。一项涉及250例典型银屑病患者的比美吉珠单抗和安慰剂治疗的临床研究显示，接受比美吉珠单抗的治疗组相较于安慰剂组的银屑病皮损面积和银屑病严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI）显著降低，基于此比美吉珠单抗或将成为治疗银屑病和银屑病关节炎的重要药物[36]。

5 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种慢性的AID，其诱因是机体内T淋巴细胞的减少以及B淋巴细胞增多，导致抗体分泌量增加，并和自身的抗原形成免疫复合物从而对皮肤组织造成损伤[37-38]。

Lennard等[39]发现，在SLE患者中浆细胞的标志物CD38表达量增加，便把目光聚焦在这一新的作用位点，并对达雷木单抗的抗CD38 mAb进行研究，结果显示患者持续四周服用达雷木单抗后症状得到了明显改善，且血清中自身抗体的水平明显下降。2021年阿斯利康的Saphnelo获美国食品和药品管理局批准，Saphnelo的有效成分为人源性阿尼鲁单抗，作用靶点为Ⅰ型干扰素亚基，阻断了包括IFN-α、IFN-β以及IFN-ω在内的所有的Ⅰ型干扰素的活性。SLE患者的Ⅰ型干扰素标志物相较于健康人群显著升高，且Ⅰ型干扰素是参与炎症通路的细胞因子，临床数据显示，Saphnelo靶向性作用于Ⅰ型干扰素受体，可以显著减轻症状[40]。贝利尤单抗是一种全人源IgG1λ mAb，自2019年在国内批准上市后对SLE显示出了极佳的治疗效果，并且在2020年通过国家药品监督管理局治疗范围扩大至5岁以上患者，使其在临床上的应用更广泛。贝利尤单抗可以靶向性结合可溶性B淋巴细胞刺激因子，抑制B淋巴细胞的增殖与分化，诱导自身反应性B细胞的凋亡，从而减少患者血清中的抗体水平，达到治疗SLE的目的[41]。一项涉及93例5～17岁的SLE患儿的临床研究结果表明，使用贝利尤单抗治疗52周后，单抗治疗组的疾病活动程度复合指标SRI4的应答率显著高于常规治疗组，同时，在专门针对儿童SLE综合评价指标PRINTO/ACR 30和PRINTO/ACR 50方面，贝利尤单抗治疗组显著高于常规治疗组[42-43]。

6 结语

自1975年使用杂交瘤技术并成功制备出鼠源性mAb后，随着噬菌体展示技术、人源抗体转基因小鼠、单B细胞抗体技术等生物科技的迅猛发展，使得mAb从研发到生产得到了极大的发展，其已经成为一种临床上重要的重组蛋白药物。mAb具有高效的中和抗原功能，相较于传统小分子药物具有更好的治疗效果以及更小的副作用，目前在治疗各种疾病尤其是AID方面发挥着重要作用。从鼠源性抗体到嵌合抗体再到全人源性抗体的发展，mAb药物显示出了越来越高的亲和力以及抗原结合活性，并且拥有更长的半衰期，这势必对mAb药物在临床上的大量应用起到推进作用。