三阴性乳腺癌治疗动向的研究进展

张恒乐 任悦 张晓宇

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）作为一种异质性肿瘤，占乳腺癌11%～20%，通常影响绝经前妇女，尤其是非裔美国妇女[1]。通过免疫组织学分析发现，TNBC 的雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）三位点检测均呈阴性[2-3]。由于TNBC 本身的生物特性，对临床的常规方案不敏感，患者病情仍继续进展，预后较差。但是，伴随医药水平不断提升，合理运用新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）及其衍生方案对TNBC 患者疗效佳，病理完全缓解率（pathological complete remission，pCR）较高及预后较好。随着肿瘤分子生物学水平的提升，临床对TNBC 的治疗有了更多的选择与认识。随之而来的靶向治疗、免疫治疗等多种方案，治疗TNBC 效果较好。本文对TNBC 的流行病学特点和临床特点进行了分析，同时对目前TNBC 的治疗策略进行探讨，现综述如下。

1 TNBC的流行病学特点

乳腺癌的高发病率和高死亡率给医疗保险带来了经济负担。根据国际癌症研究机构在2020 年发布的最新全球癌症数据，不列颠哥伦比亚已成为世界上诊断最多的癌症地区，其发病率每年都在增加[4]。此外，到2030 年，70 岁以上新诊断原位或侵袭性乳腺癌患者的比例预计将从24.3%增加到34.8%[5]。与白人女性相比，非裔美国女性倾向于在年轻时被诊断，有更具侵袭性的表型，预后更差[6]。同样，我国TNBC 发病趋势也呈现年轻化趋势，因治疗手段欠缺导致病情进展较快，多数患者预后差。然而，NAC 方案对TNBC 往往可以达到不错的疗效，成为常规治疗手段。无论确诊TNBC 时进展到哪一时期，患者要保持良好的依从性，争取获得较好的临床疗效，提高生活质量。

2 TNBC的临床特点

TNBC 的特征是缺乏ER、HER2 和PR 表达，乳腺癌三阴性亚型占乳腺癌10%～20%[7]。国内多数文献表明，相比其他乳腺癌亚型，TNBC 患者预后较差、死亡率和侵袭性较高。一般情况下年轻且尚未绝经的女性更易确诊为TNBC，恶性程度较高[8]。目前，化疗是TNBC 的主要治疗方式[9]。用于治疗乳腺癌的传统一线药物，如紫杉醇，在用于治疗TNBC 时不会产生理想的治疗反应。顺铂是治疗乳腺癌的二线药物，似乎对治疗TNBC 更有效。TNBC的发生和转移机制目前尚不清楚，这一事实阻碍了TNBC 其他辅助治疗的进展。

3 治疗策略

3.1 手术治疗 手术方案的选择只针对那些可手术治疗的乳腺癌患者。然而，从大多数研究来看，单纯手术治疗效果有限，患者病情仍继续进展，预后不良。史源等[10]研究发现，相比单纯手术治疗（对照组），NAC 联合手术治疗（观察组）在疾病缓解率（52.8% vs 27.8%）、并发症发生率（11.1% vs 33.3%）和生活质量评分方面有明显优势（P＜0.05）。岳喜成等[11]研究发现，观察组（NAC 联合改良根治术）近期手术疗效和术后复发率均优于对照组（仅改良根治术）。然而，林慧等[12]研究发现，观察组在保乳手术后近期疗效明显优于对照组，但两组在5 年内复发及生存方面相差无几。尽管保乳手术已成为临床优选方案，但选择保乳术的患者难免局部复发与转移，阻碍临床医生的下一步治疗。

3.2 辅助化疗 多数研究表明，术后癌症患者继续予以辅助化疗，患者的近期疗效和预后均优于无辅助化疗者。研究发现，TNBC 患者术后继续接受6 个周期AT（阿霉素、紫杉醇）化疗方案，其在临床疗效、肿瘤标志物水平和不良反应发生情况上均获益[13]。徐金发等[14]发现，TNBC 患者在3、5 年的无进展生存率和总生存率上获益于术后TAP（紫杉醇、多柔比星或表柔比星、顺铂）方案，患者可耐受TAP 方案及主要不良反应多为Ⅰ、Ⅱ度。乳腺癌患者对辅助化疗敏感，而乳腺癌三阴性亚型患者对其较不敏感，部分患者病情继续恶化，给临床治疗带来一大难题。仍需要进一步探索更为有效的治疗手段。

3.3 新辅助化疗 相比辅助化疗而言，新辅助化疗作为一种术前静脉滴注全身细胞毒性药物治疗的方法，疗效较佳，患者预后不错。NAC 的优势，比如降期、缩小瘤体直径、患者耐受性较好、消灭转移的微小瘤灶和提高远期疗效[15]。陈艳宇等[16]回顾性分析84 例NAC 后TNBC 患者的临床资料发现，观察组（紫杉醇联合卡铂）患者在Miller-Payne 病理学分级Ⅳ级率、Ⅴ级率和治疗总有效率上优于对照组（紫杉醇联合环磷酰胺、表柔比星）（P＜0.05），同时两组患者NAC 不良反应的比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明TNBC 患者在治疗效果、病灶降期和不良反应发生率上均获益于新辅助紫杉醇联合卡铂方案。目前，蒽环类联合紫杉类基础药物已成为临床优选治疗策略[17]。然而，患者达到pCR 的比例较低，非pCR 的TNBC 患者预后仍较差。NAC 后，提高pCR 率能进一步改善患者近期和远期疗效。显然，如何提升pCR 率，已成为临床工作的一大难点。

3.4 铂类化疗 目前，临床对含铂药物联合方案比较关注，已成为TNBC 治疗的另一大研究热点，该方案疗效确切，值得推荐。TNBC 在辅助化疗过程中加入铂类药物，该方案疗效稍优于非含铂方案；此外，三药联合含铂方案也是安全可行的[18]。Sharma 等[19]研究发现，多西他赛联合卡铂方案在TNBC 新辅助化疗中，患者对该方案耐受，同时实现较高的pCR 率（55%）。陈燕玉等[20]研究发现，相比PEC（紫杉醇联合表柔比星、环磷酰胺）方案，PC（紫杉醇联合卡铂）方案能够有效提高完全缓解率；在临床乳腺癌治疗中，含铂方案成为优选治疗方法，其对TNBC 的疗效预测也受到临床的关注。余花艳等[21]研究发现，白蛋白结合型紫杉醇与铂类的联合方案对于晚期转移性TNBC 患者而言，近期疗效较佳，患者不良反应发生率较低、1 年生存率较高（64.71%）及患者耐受性较好。因此，在治疗TNBC 患者时，在治疗方案的升级优化上，应该注重铂类药物的使用。对铂类药物的临床研究，医疗界无疑会从中获益，或许这将是未来TNBC 治疗的一个新挑战。

3.5 靶向治疗 随着临床肿瘤分子水平的逐渐提升，临床已发现TNBC 的多个靶点，相应的靶向药物随之诞生。对于疗效如何，仍需进行大量的研究分析，或许TNBC 患者可以从中获益。文献[22]报道，一项基于Ⅰb/Ⅱ亚型和基因组生物标记物指导的伞形未来试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03805399），纳入69 例难治性转移性TNBC 患者以评估这些靶点的疗效。总之，Ⅰb/Ⅱ期未来试验提出了TNBC 治疗的新概念，证明了基于亚型的靶向治疗难治性转移性TNBC 的临床益处。文献[23]发现，随着对TNBC 亚型和肿瘤分子生物学研究的不断深入，TNBC 的靶向治疗取得了很大进展。乳腺癌治疗的新进展包括靶向治疗，与手术、放疗和化疗相比，靶向治疗具有定位准确、高效、低毒等优点；还指出靶向新疗法，包括使用PARP、MAPK、CHK1、CDK4/6 抑制剂、抗细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4 抗体和抗程序性细胞死亡蛋白1/配体1 抗体。尽管国外部分文献报道，靶向治疗有较好的临床价值，但仍需进一步扩大样本分析靶向治疗的优劣。此外，也要注重个体化差异，制订符合患者最佳的治疗方案。

3.6 免疫治疗 由于TNBC 本身的生物特性，多种治疗（NAC、内分泌治疗、抗HER2 靶向治疗、手术及放疗）方案的效果有限，患者并发症较多和不良反应发生率较高[24]。TNBC 的基因组不稳定和较高的突变率，使TNBC 具有较高的免疫原性，免疫治疗无疑成为临床研究一大热点。近些年来，免疫治疗在多种恶性肿瘤中发挥了良好的疗效[25]。研究表明，TNBC 具有更多的肿瘤浸润淋巴细胞和高表达水平的程序性细胞死亡配体1（PD-L1），表明免疫治疗是TNBC 的一种有前景的策略[26]。PD-L1 抑制剂，作为一个研究热点，利用免疫细胞识别且准确消灭癌细胞，改善瘤体的微环境，进而阻碍肿瘤生长，其无疑成为肿瘤治疗的一个新挑战。目前，乳腺癌已进入免疫治疗的时代，临床医生将来可以尝试免疫治疗联合其他方案治疗TNBC，以求更高的疗效。

4 小结与展望

目前，TNBC 的治疗方案更加有效、多样和精准，恰当的治疗方案和足够的治疗周期在一定程度上可以有效提升临床疗效。然而，由于TNBC 的高度不稳定性和免疫分型多样化的临床特点，其无疑会阻碍临床治疗的前进步伐。因此，必须探索更为有效、精准的联合治疗策略。展望未来，通过临床医生对TNBC 的发病分子机制不断深入了解，希望研发出更加高效、低毒的治疗药物，探讨更为高效的联合治疗方案。此外，应强调个体化的治疗差异，患者始终处在第一位。坚信随着临床医生的努力钻研和认知水平的提升，TNBC 治疗这一难关会被攻克。