无需临床试验证明左束支起搏的心脏再同步化作用

程砚笛 单其俊

心力衰竭(heart failure,HF)仍是世界范围内严重的公共卫生问题,约25%的HF 伴有左束支传导阻滞(left bundle branch block,LBBB)[1]。多项研究已证实:由LBBB引起的左右心室间和左室内的收缩不同步,导致心脏重构、心脏扩大、二尖瓣返流、心功能下降,明显增加心房颤动(简称房颤)、HF、HF 再住院率和死亡率[1-2],这些研究表明LBBB是引起HF 的重要可逆性因素,因此,提出了双心室起搏的心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)概念,1994 年Cazeau等[3]首次报道1例HF伴LBBB 行CRT 成功,术后随访发现患者症状明显改善和扩大的心脏明显缩小。由于CRT 非直接从电学层面纠正LBBB,不同临床报道结果不一致,依据循证医学原则进行了数十个CRT 大规模临床试验,证明HF伴LBBB患者CRT 治疗有效,CRT 是此类患者的Ⅰa类指征;尽管如此,仍有30%的患者CRT 术后无反应,另有10%的患者因无合适左室电极靶静脉无法行CRT 手术;同时发现非LBBB 患者从CRT 获益较差;对于QRS波时限(QRS duration,QRSd)小于130 ms患者,其不但不能从CRT 中获益,反而有害,因此被列为CRT 的Ⅲ类指征。加之,CRT 操作技术要求高、价格相对昂贵和有相对较多的并发症,严重限制其在临床中的应用。

2000年,Deshmukh等[4]首次报道用房室结消融和植入永久性His束起搏(His bundle pacing,HBP)方法成功治疗房颤合并HF的病例,开启了生理性起搏的新纪元。上世纪70年代基础研究发现,His束内呈纵向分离出左右束支(图1A),故发生在His束近端和中端的LBBB 患者,跨过阻滞点在His束远端起搏亦能纠正LBBB。临床研究发现HF合并LBBB 患者CRT 治疗失败后通过远端HBP 可以纠正LBBB并获得很好的临床效果,所以,HBP成为一种CRT 失败后替代治疗。但是HBP手术成功率低,操作难度大,且由于His束位于室间隔的膜部,具有起搏阈值高且不稳定、R波幅低和电极易脱位等缺点,另外对于阻滞点位于His束远端患者HBP 无法纠正LBBB。2017年,Huang等[5]首次报道了1例HF伴LBBB行CRT 治疗失败患者,HBP 也无法纠正LBBB,试着从His束前下方约1.5 cm 右室间隔面深拧电极至左室间隔心内膜面起搏左束支(LBBP),发现起搏呈右束支阻滞样图,通过调整PR 间期,QRSd接近正常,LBBB得到纠正,术后随访一年发现起搏器阈值低而稳定,其他起搏参数正常,临床症状和心功能显著改善,扩大心脏明显缩小。近5年来一系列临床报道证实了LBBP 有效性和安全性,相对于HBP,其治疗具有CRT 指征患者优势明显,且克服了HBP 本身固有的上述缺点;另一方面,与CRT 相比LBBP具有很高成功率、反应率和更好的性价比[6-8]。然而,对于一个有CRT 指征患者首先选择传统CRT 治疗还是选择LBBP学者们仍争论不休,纠结于CRT 具有循证医学证据而LBBP无,提出LBBP仍像HBP一样仅作为CRT 失败的替代治疗,LBBP“仍有待大规模临床试验证实其疗效”。为了澄清这一问题,笔者就LBBP 起搏特点、对心电指标的影响和临床研究进展,从科学理性思维出发阐述对“是否需要大规模循证医学临床试验证明LBBP 治疗HF 伴LBBB疗效?”这一问题的认识,希望能使更多具有适应证的患者能及时从LBBP中获益。

图1 LBBP纠正LBBB

1 LBBP定义与植入概述

LBBP定义为经静脉途径,将导线从His束前下方约1.5 cm 右室间隔面深拧穿过室间隔至左室间隔面的内膜下左束支(left bundle branch,LBB)区域,起搏并夺获LBB 主干及其近端分支,伴或不伴在较低输出下同时夺获左室间隔心肌[9]。植入方法已在先前研究中详细阐述[9-10],大致可总结为:①建立静脉通路;②将导线引入右室后拧入室间隔,直至左室间隔心内膜下的LBB 区域;③确认起搏参数并夺获LBB。

2 LBBP夺获LBB证据

LBBP夺获LBB的直接证据:由于开始LBBP 研究时,不知道是否精确夺获LBB,临床报道常采用左束支区域起搏(left bundle branch area pacing,LBBAP)概 念,LBBAP 包 括LBBP(选择或非选择性)和左室间隔部起搏(left ventricular septal pacing,LVSP)。随着技术研究不断进展,对于是否精确夺获LBB做了大量的研究,2021年Wu等[11]的研究中成功区分了LVSP、非选择性LBBP与选择性LBBP,通过左室置入多极电极记录逆行的His束电位和顺行的左侧传导系统电位直接确定了LBB的捕获,确认LBB夺获的简化标准为起搏至左室激动时间(pacing stimulus to left ventricular activation time,stim-LVAT)突然降低≥10 ms和具有选择性LBBP特征电位的出现。

LBBP夺获LBB 的间接证据:在临床实践中,HF 伴LBBB行LBBP 时无法记录到前传的LBB 电位,可通过stim-LVAT、单极起搏QRS 波形态和QRSd 来间接证明LBB夺获(图1)。我们首先报道LBBP与LBBB除极速率比的概念[12]。表1 和图2 总结了近期LBBP 治疗HF 合伴LBBB对QRSd 和左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)的影响的系列临床研究。QRSd是一个物理常量,也是一个最容易观察到和最直观的指标,其代表整个心室除极所需时间,与除极速度成反比。根据速度、时间和距离物理公式如下:

图2 HF合并LBBB患者临床LBBP研究汇总后平均QRSd和LVEF改变

表1 HF合并LBBB患者行LBBP临床研究汇总

T＝D/V

T:心室除极时间(QRSd),D:心室除极距离(同一患者一段时间内保持不变),V:除极速度

设LBBP除极速度为V1,除极时间为T1;LBBB除极速度为V2,除极时间为T2;则:V1/V2＝D/T1:D/T2＝T2/T1＝174.0/112.6≈1.55

LBBP的除极速度是本身LBBB 的约1.55 倍;众所周知,心脏固有传导系统中脉冲的传导速度比在心肌中快5～10倍(2.0～3.0 m/s vs 0.3～0.4 m/s);当且仅当LBBP夺获左束支或其分支,才可能除极速度明显增加,QRSd明显缩短。

另外,QRSd值是传统CRT 入选绝对条件,根据现有指南,QRSd≥150 ms、LBBB、LVEF≤0.35、窦性心律和NYHA Ⅱ-IV 级的HF患者为Ia类指证;而QRSd＜130 ms则为Ⅲ类指征,即非CRT 的适应证,治疗不仅不能获益还可能有害[13];上述的一系列临床研究表明LBBP 使QRSd从原来由于LBBB的平均174.0 ms明显缩短为112.6 ms(P＜0.001),即LBBP后传统CRT 失去了适应证。

此外,LBBP 能够纠正机械性LBBB。Vijayaraman等[24]报道了在接受经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)后由于球囊扩张损伤传导系统致新发LBBB的患者中行LBBP 成功率93%,平均1年随访期内起搏阈值稳定,心功能改善稳定。Zheng等[25]报道了梗阻性肥厚型心肌病患者在外科室间隔切除术后因术中损伤致传导系统阻断,出现LBBB 的患者,由于阻断部位在His束以下,HBP失败或难以开展而改行LBBP 成功,术后平均半年随访期内起搏参数后LVEF 保持稳定。由此可知,即使LBB被机械性阻断,LBBP 由于能够越过阻滞位点进行起搏,仍能够恢复正常传导。

3 LBBP与CRT临床疗效比较

在HF伴LBBB患者行CRT 和LBBP疗效比较中,Wu等[18]比 较 接 受LBBP、HBP、CRT 的137 位 有CRT 指 征、LVEF≤0.40的症状性HF 伴LBBB 患者,LBBP 对比CRT在1年随访期内LVEF显著增加(＋24%vs＋16.7%,P＜0.005),LVEF正常率也显著高于CRT(70.0%vs 44.9%,P＜0.005)。Wang 等[15]观 察 接 受LBBP 与CRT 的HF 伴CLBBB患者的疗效,评估植入前后超声心动图和心电图参数、CRT 反应率和NYHA 分级,半年随访期内对比CRT,LBBP植入后患者QRSd 明显缩短[(60.80±20.09)ms vs(33.00±21.48)ms,P＝0.0009],LBBP 治 疗 反 应 率 更 高(100%vs 63%,P＝0.038),NYHA 分级I级和II级患者明显增多(1.5 vs 2.0,P＝0.029),且LBBP植入期间无并发症发生。Hua等[26]比较LBBP与CRT 患者长期结果,平均随访 期23.7±4.4 个 月,纳 入41 名 具 有CRT 指 征 的HF 伴CLBBB患者,随访期间LBBP 植入后患者QRSd明显更短[(129.2±31.46)ms vs(156.85±26.37)ms,P＝0.005],血浆脑钠肽水平降低更显著[(416.69±411.39)pg/ml vs(96.07±788.71)pg/ml,P＝0.007],HF再住院次数更少(P＝0.019)。上述研究均显示LBBP对比CRT 在改善心功能方面具有显著优势。Vijayaraman等[27]对因冠状静脉系统放置导线失败或CRT 无反应的212例患者进行了LBBAP,成功率94%,术后QRSd显著缩窄[(139±25)ms vs(170±28)ms,P＜0.001],LVEF显著提升(0.40±0.12 vs 0.29±0.10,P＜0.001),NYHA 分级改善(1.92±0.69 vs 2.8±0.59,P＜0.001),显示LBBP 是CRT 失败和无反应患者的具有优势的替代治疗选择。综合近年来多项研究,LBBP 成功率在81%～98%[22,28-29],且并发症罕见,近期Cheng等[30]在纳入6项研究的荟萃分析中报道HF 合并LBBB 患者LBBP平均成功率93.2%。可见LBBP 在反应率和成功率对比CRT 也具有优势。

但LBBP也存在限制,LBBP 只对HF 伴真正LBBB 者纠正LBBB这一可逆因素,然同时亦有报道显示LBBP可以逆转右室心尖部起搏性心肌病(right ventricular pacing-induced cardiomyopathy,RV-PICM)[31]。其 次,LBBP 对 于 非特异性室内传导阻滞不能完全纠正[32];另外,对于合并各种原因引起的心肌纤维化和结构性心脏病等,LBBP临床疗效仍有待评估。

总之,LBBP越过LBBB阻滞点从物理电学层面精准起搏LBB,从根本上纠正了LBBB 这一HF 重要可逆因素,其与试图通过起搏双心室的CRT 以恢复心脏收缩同步性的治疗存在本质区别;临床研究表明LBBP 治疗QRSd缩短率、除极速率、手术成功率、反应率和价格性能比均明显优于CRT。LBBP后QRSd＜130 ms,大规模临床试验证明其已经不再是传统CRT 的指征。HF 伴LBBB 患者应首选LBBP精准治疗,不应作为CRT 失败后或无效的替代治疗措施,是出于科学理性思考而非仅仅追求形式上循证医学证据。