冠心病患者存活心肌评估现状及研究进展

赵天禄 史雨晨 郑泽 柳景华

冠心病发生风险逐年升高［1］，威胁着公众生命健康。冠心病患者心肌细胞死亡可导致心力衰竭，血运重建可挽救部分受累的心肌细胞。但血运重建本身可造成损伤，研究者开始思考血运重建是否真的优于药物治疗，确定哪些患者能从血运重建中获益成为核心问题，存活心肌评估提供了解决该临床问题的途径。

1 存活心肌的影像评估

存活心肌的生理特性包括电活动、尚存的细胞膜及线粒体膜功能、具备主动收缩功能亦或是保有收缩储备能力、葡萄糖代谢激活、无瘢痕与动脉瘤样改变。针对这些生理特性，超声心动图、心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）、单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography，SPECT）和正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）被用于评估存活心肌［2］。

1. 1 超声心动图

经胸常规超声心动图可提供心肌厚度、室壁运动情况等信息，左心室室壁变薄及回声后向散射增加被认为是瘢痕心肌的特点。研究表明左心室舒张末期室壁厚度＜0.6 cm的节段没有存活心肌［3］，但Shah等［4］发现18%室壁变薄的节段瘢痕面积小于总面积50%，且收缩功能可在血运重建后改善，即变薄处仍可存在存活心肌。这需要进一步研究。

负荷超声心动图主要观测室壁运动异常情况，分为药物负荷超声心动图及运动负荷超声心动图，最常用的是多巴酚丁胺负荷超声心动图。存活心肌表现为双相效应，即低剂量下收缩功能改善，高剂量下收缩功能抑制，该效应可用于评估患者血运重建预后。该技术图像质量不易把控，图像解读主观性较强，不能应用于多巴酚丁胺不耐受的患者。此外，如果患者心室较大或瘢痕组织影响存活心肌正常收缩，该技术精度有限［2］，这或许也提示在评估存活心肌多少的同时也要重视节段收缩功能。双嘧达莫及腺苷也被应用于负荷超声心动图，但两者评估存活心肌效果较多巴酚丁胺差。运动负荷超声心动图与多巴酚丁胺负荷超声心动图机制类似，优点在于更贴合患者日常生活情况。

二维/三维斑点追踪超声心动图近年得到发展。该技术可用于评估左心室整体长轴应变，而该指标较左心室射血分数可更早地发现心脏收缩功能障碍。收缩早期延迟时间是另一个新兴的、基于该技术的指标，与心肌缺血及存活心肌相关，可预测初次接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的ST段抬高型心肌梗死患者未来心血管事件发生风险［5］。

1. 2 CMR

常用的CMR主要有晚期钆强化CMR和负荷CMR。它的空间分辨率较好、可自定义成像层面，甚至有学者认为可优先选用CMR来评估糖尿病及胰岛素抵抗人群的心肌存活情况［6］。钆显像剂在正常心肌中无信号，在瘢痕心肌中呈现短T1高亮信号，可通过显像程度反向推断存活心肌数量。慢性冠状动脉疾病患者钆增强CMR图像透壁强化＜25%的节段更易在血运重建后恢复功能［7］，在急性心肌梗死患者中同样适用［8］。但该方式在预测透壁强化25%～75%节段血运重建术后功能改善情况时特异性有限［9］，同时不易察觉心内膜下心肌瘢痕、不能辨别心肌细胞间隙增宽的原因。黑血晚期钆强化CMR可一定程度减轻血池的影响，促进心内膜下心肌瘢痕的评估［10］，前景可观。多巴酚丁胺负荷CMR和多巴酚丁胺负荷超声心动图机制类似，结合室壁运动改善情况与室壁厚度评估存活心肌以评估血运重建预后。

作为新兴技术，心脏核磁组织特征追踪成像备受关注。在每个心动周期中，心脏都在进行旋转、拉伸等复杂的运动，可反映心肌收缩功能。该技术将心肌收缩合力分解为三个方向，即纵向应变、径向应变和圆周应变，从而检测心肌在这三个方向的运动，反映心肌收缩能力［11］。而存活心肌恰好具有收缩能力，瘢痕心肌无收缩能力，研究表明该技术可在一定程度上评估存活心肌。

1. 3 SPECT

SPECT亦可评估存活心肌，常用的显影剂有亲脂阳离子化合物99mTc-替曲膦、司他比锝、钾离子类似物201Tl，它们的摄取及分布由局部血流、细胞膜或线粒体膜完整性决定。应用201Tl显像时，若静息状态下不显影但在4 h延迟后显影剂摄取增加≥10%的区域提示存在存活心肌［12］。它的劣势为用时长、辐射量大。99mTc标记显影剂半衰期短，这使得其电子能量较高、成像治疗好，可在一定程度上弥补劣势［2］。

1. 4 PET代谢灌注显像

PET分为灌注显像与代谢显像两部分，是检验存活心肌的金标准。灌注显像主要应用82Ru、13NH3、H218O等示踪剂，可量化心肌血流。在禁食状态下心肌主要利用脂肪酸，在能量充沛的状态下心肌细胞利用葡萄糖。代谢显像应用葡萄糖类似物18F-FDG，故在注射18F-FDG之前患者血糖最好控制在5.55～7.77 mmol/L以便心肌摄取示踪剂［13］。对比灌注显像与代谢显像的结果，其中低血流灌注但具有较高葡萄糖代谢的节段存在存活心肌。但PET较易受患者生理状态影响，因此提高图像质量十分重要。不难得知糖尿病患者存在糖代谢紊乱，常规代谢准备效果不佳，图像质量可能受到影响。提高这类患者代谢准备效率、保证成像质量是可能的研究方向。静脉滴注葡萄糖较口服葡萄糖节省61%的代谢准备时间［14］。此外，研究表明曲美他嗪预处理可提高糖尿病患者PET代谢显像图像质量［15］。其他代谢准备方式有胰岛素钳夹、阿昔莫司预处理［16］，等待研究者进一步探索。呼吸运动也有可能影响PET图像质量，有研究表明呼吸运动补偿技术可改善这种情况［17］。已完成代谢准备并开始检查时可能有部分患者图像质量不佳，如何补救至关重要。Sun等［18］发现给予这部分患者重新注射低剂量的18F-FDG，并予口服葡萄糖10 g联合1～2个单位的胰岛素后图像质量显著改善。近年来，人工智能与核医学结合是一个研究热点，其中一大优势是可以减少干扰、提高图像质量。Ladefoged等［19］尝试应用深度学习减少干扰，提高图像质量同时减少一定的PET成像示踪剂用量。

1. 5 多种影像技术相结合

除外应用单种影像学技术，研究者尝试将多种技术组合在一起增加存活心肌评估的准确性。Romero等［9］建议当延迟钆强化面积＜50%时可完善多巴酚丁胺负荷CMR以便更精准评估患者预后。PET/MR可将PET关于存活心肌的信息与CMR关于瘢痕负荷的信息相结合，可更好地预估慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO）病变患者PCI术后室壁运动功能恢复情况。Kiko等［20］发现PCI术后6个月PET及CMR下均无存活心肌的节段室壁运动功能改善率最低（2/17，11.8%），在PET及CMR均有存活心肌的节段改善率最高（82/106，77.4%）。

2 存活心肌评估相关研究

技术进步无疑给存活心肌的评估注入动力，但临床上有关存活心肌与血运重建预后关系的研究既有积极结论，也有消极结论，下面汇总几个知名度较高的研究。

2. 1 PARR-2试验：特定条件下PET评估存活心肌可指导血运重建

PARR-2试验［21］从9家中心纳入了430例左心室射血分数≤35%、患冠心病，同时除外近4周无心肌梗死、无严重影响研究期间生存的合并症等不适合行血运重建治疗情况的患者，将其分为PET指导组218例和非PET指导组212例。基线时患者在左前斜位45°下行99mTc标红细胞心室显像，记录左心室射血分数。PET指导组患者应用82Rb或13NH3行PET灌注显像，代谢显像则应用18F-FDG进行。非糖尿病患者应用口服葡萄糖进行代谢准备，糖尿病患者则应用胰岛素钳夹法。主要研究目标是评估随机后1年期间发生不良事件的风险，次要目标是通过电话随访统计复合事件发生及心原性死亡发生的时间。结果发现，虽然PET指导组与非PET指导组心脏事件发生率没有明显差别，但在没有近期造影结果的亚组中，PET指导组预后优于非PET指导组。研究者分析发现，那些无近期造影结果的患者大概率健康状况较差而不能耐受造影，PET提供了一定的评估信息。研究者事后分析还发现，在PET指导组所有患者遵照指导建议的理想条件下，不良事件的发生率显著降低，其中86例随机前3个月进行存活心肌评估的患者获益最大。在此基础上，D’Egidio等［22］尝试界定参考值，最终发现当存活心肌占左心室比例≥7%时血运重建可明显改善患者预后（13.0%比56.0%，P＜0.05）。该结果与Ling等［23］研究的生存曲线拐点（10%）相契合。PARR-2试验尝试通过PET指导血运重建，尝试解释了PET在无近期造影患者中的意义，该研究的亚组分析尝试从存活心肌角度确定血运重建适应证。但该研究存在以下缺陷：（1）约25%入选PET组的患者并未完全遵循PET指导给予的建议；（2）研究人员并未对术后血运重建情况进行随访；（3）将患者按存活心肌保有量分为大量（58例）、中量（103例）、少量（46例）存活心肌，可能会影响边缘数据的统计。

2. 2 HEART试验：血运重建与药物治疗预后相近

HEART试验［24］纳入138例冠心病合并射血分数降低的心力衰竭且存在存活心肌的患者，血运重建组69例，药物治疗组69例。药物治疗组患者在随机后6周行用药合理性评估，6个月行生活质量评估。血运重建组患者先行诊断性造影，据造影结果适度调整方案，在6～12周内进行相应操作，最后采用意向性分析原则统计数据。结果提示最优药物治疗并不劣于血运重建治疗。研究者认为心肌梗死后心力衰竭的发生发展或许更多由心肌或外周因素导致，而非心肌灌注或复发冠状动脉事件。HEART试验提示心肌周围因素及医源性损伤可能抵消恢复存活心肌血运带来的好处。但该研究并未完成入组计划，应用的影像学技术较为单一。此外，生活质量量表易受主观因素影响。

2. 3 STICH研究的扩展研究：存活心肌及左心室射血分数与预后无关

STICH研究的拓展研究［25］基于STICH研究患者随机分组前后90 d内及开始治疗前的影像学资料进行存活心肌数据评估。研究人员纳入了601例冠心病合并射血分数保留的心力衰竭患者，分为药物治疗组和血运重建组并记录存活心肌情况。结果表明尽管冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）联合药物治疗组较单用药物治疗组全因死亡率低，但与存活心肌无明显关联。在相关干预措施实施后4个月，所有存在存活心肌的患者均可观测到左心室射血分数改善，但左心室射血分数改善不是影响接受药物治疗或血运重建治疗患者远期预后的重要因素，左心室射血分数的变化与左心室重构程度无关，这个结果与2015年Orlandini等［26］荟萃分析中得出的结论（无论有无存活心肌患者均能从血运重建中受益，但须警惕血运重建的不良影响）相近。STICH拓展研究尝试将存活心肌变为连续性变量，同时让人们重新审视左心室射血分数的价值，但该研究具有一定局限性：（1）存在存活心肌和不存在存活心肌的人群比例失调；（2）该研究按1 ∶ 1将两种受试者分入两组，不符合随机试验要求，同时也未能体现存活心肌对治疗方案选择的指导［27］；（3）该研究仅在随访早期记录左心室射血分数，未关注其长期变化及术后左心室射血分数改善能惠及患者多久；（4）该研究仅应用SPECT和多巴酚丁胺负荷超声心动图评估存活心肌，并未应用PET及CMR；（5）研究中SPECT及多巴酚丁胺负荷超声心动图界定存活心肌的标准不同。

2. 4 REVIVED-BCIS2研究：PCI并未显著降低死亡及心力衰竭再入院风险

REVIVED-BCIS2研究［28］是一个前瞻性、多中心、开放式、随机对照研究，意在探明冠心病合并射血分数减低的心力衰竭患者中PCI联合最优药物治疗（PCI组）是否较单用药物治疗更具优势。纳入标准是左心室射血分数≤35%、具有广泛的冠状动脉疾病但至少有4个功能异常的心肌节段具有存活心肌，排除标准是4周内新发心肌梗死、急性失代偿性心力衰竭、随机前3 d内出现持续性室性心律失常。研究者将这些患者分为PCI组（347例）和单用最优药物治疗组（353例），最短随访时间定为2年，中位随访时间为41个月。因心力衰竭再次入院患者共263例，其中PCI组129例，最优药物治疗组134例（危险比0.98，95%置信区间为0.78～1.27，P=0.96）。死亡患者共225例，其中PCI组110例，最优药物治疗组115例（危险比0.98，95%置信区间0.75～1.27）。两组患者左心室射血分数在入组后6个月及12个月差异无统计学意义。PCI组患者生活质量在入组后6个月及12个月较最优药物治疗组明显改善。但最优药物治疗组患者生活质量相关评分随时间进展持续升高，到随访12个月后这种差异已近乎消失。两组左心室射血分数在6个月和12个月时无明显差异。该研究得出结论，PCI联合最优药物较单用最优药物治疗并不能减少患者死亡风险及因心力衰竭再次住院风险。毋庸置疑的是，该研究会对指南的制订、相关领域研究的设计产生一些影响。不过，研究人员承认该研究存在一些不足：（1）患者的主观感受可能会对研究结果产生影响；（2）入组的患者基线时症状轻微；（3）出现主要终点事件的例数较预期少37例，这可能导致检验效能下降。

3 总结与展望

血运重建意在通过恢复缺血心肌血供改善心肌功能，但亦可导致附带损伤，故需权衡利弊。人们希望找到一个简明、直观的指标来确定适宜人群，存活心肌应运而生。虽然2018年欧洲心脏病学会及心胸外科协会指南［29］认为，冠心病合并心力衰竭患者术前应用影像学评估心肌缺血及存活情况的证据等级为B级，推荐程度为Ⅱb级，但STICH拓展研究［25］及新近公布的REVIVED-BCIS 2研究［28］结果并未证实在存在存活心肌的左心室功能不全冠心病患者中血运重建优于单用最优药物治疗。

就目前存活心肌相关领域研究现况来看，存活心肌评估方法有待精进。一些存活心肌评估方法，如多巴酚丁胺负荷超声心动图的心肌节段运动等级、SPECT的左心室17节段分法，是半定量的。而另外一些技术，如PET测量心肌的灌注和代谢，则是定量的［2］。而确定责任血管供血区域有多少存活心肌十分重要，需要精准定位、定量。 此外，相关试验设计思路有待完善。Kirtance［30］针对REVIVED-BCIS 2研究的述评发人深省，提出未来试验设计需要注意的问题：（1）在设计研究时不仅需关注中短期预后，还要进行远期预后随访；（2）纳入相关患者时，需要注意患者病情及症状轻重分布合理，从而更好地反映患者预后及生活质量改善；（3）精准定位责任血管，对相关区域存活心肌亦或是缺血情况进行评估［30］。同时，还需将问卷与6 min步行试验、运动心电图等客观检查结果相结合，减少患者主观因素造成的干扰。前路漫漫，期待相关领域能得到进一步发展。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突