低浓度阿托品在儿童近视控制中的研究进展

杨璐绫 吕会斌 陈跃国 李学民

由于近年来各国近视人口不断增加，且发病年龄逐渐降低，近视已成为全球重点健康问题之一[1-2]。Holden等[3]通过分析后预测，在2050 年全球人口中将有49.8%的人患有近视，并且有近10%的人是高度近视。近视导致的视力下降可以通过框架眼镜、角膜接触镜及屈光手术等方法矫正，但高度近视可诱发多种并发症，如脉络膜新生血管、青光眼和视网膜脱离等导致失明[4]。所以早预防、早干预，控制近视进展，避免高度近视并发症的发生显得尤为重要。

全国学生体质与健康调研结果显示，2005—2014年我国7～18岁儿童青少年近视检出率不断增长[5]。近视发生年龄越小，意味着近视的进展速度越快及发生高度近视的可能性越大[6-7]。通过对多种近视干预手段的研究疗效的分析，Walline等[8]发现抗毒蕈碱药物的局部应用是减缓近视进展的有效方式之一。Huang等[9]和Prousali等[10]也一致认为，与角膜塑形镜、双焦眼镜和多焦眼镜等相比，阿托品控制近视的效果显著。

1%阿托品滴眼液用于控制近视的研究开始于20 世纪60年代[11]，但因为高浓度阿托品的使用会产生畏光、视近模糊及全身反应等多种问题，所以在临床实践中高浓度阿托品的使用并不广泛。此后各国研究人员也进一步研究不同浓度阿托品滴眼液的近视控制效果。目前普遍将浓度低于0.1%阿托品称为低浓度阿托品[12-13]，且由于低浓度阿托品能够提高药物安全性和患者的依从性，长期研究表明其能更有效地控制近视发展[14]。本研究旨在对近年来低浓度阿托品在控制近视中的研究进展进行综述，以阐明低浓度阿托品在控制近视的临床应用中的有效性和可行性。

1 阿托品的作用机制

阿托品是非选择性的毒蕈碱型受体（M受体）拮抗剂，对M受体的5个亚型均有较高的亲和力。M受体在哺乳动物的眼球中分布广泛，目前已经在角膜、虹膜、睫状体、睫状肌、晶状体上皮、视网膜、色素上皮细胞、脉络膜和巩膜[15-19]等几乎所有眼结构中发现存在M受体。

目前阿托品减缓近视发展的机制仍然未得到完全阐明，存在着多种猜想。早期研究认为近视的起因是睫状肌过度调节[20]，但应用视觉剥夺或者离焦形成的小鸡近视模型的研究表明阿托品可能通过非调节机制的途径来抑制近视发展[21-22]。目前倾向于认为阿托品通过作用于视网膜、巩膜、脉络膜和视网膜色素上皮细胞的受体而发挥作用，可能机制包括：①在视网膜上，阿托品可以调节神经递质的释放[23]或者抑制胆碱能无长突细胞、M受体和乙酰胆碱转移酶活性[24]；②在巩膜上，阿托品可能影响巩膜基质重塑的过程从而抑制近视进展。研究发现阿托品抑制离体巩膜成纤维细胞的增殖[18]，增加巩膜纤维层厚度[25-26]，减少糖胺聚糖合成以减少细胞外基质合成[27]，上调或下调巩膜中特殊亚型M受体的mRNA水平[16,19]；③阿托品可以通过M受体抑制视网膜色素上皮细胞和脉络膜分泌多种生长因子来发挥作用[16,18,28]。这些研究表明低浓度阿托品控制近视进展的具体途径依然存在疑问。

2 使用低浓度阿托品控制近视的相关研究

整体来看，低浓度阿托品对于近视进展控制效果比较理想。最早的研究开始于2006年，以回顾性研究为主且集中在亚洲国家[29-31]，即便如此也初步验证了低浓度阿托品控制近视的有效性。

2.1 单用低浓度阿托品控制近视的临床研究

Chia等[32-34]在新加坡开展了通过不同浓度的阿托品（0.5%、0.1%和0.01%）为期5年的一系列前瞻性随机双盲试验（ATOM试验），该研究分为三个阶段。第一阶段3组儿童每晚睡前双眼各滴一次阿托品滴眼液；第二阶段为持续1年的洗脱期；第三阶段只针对洗脱期内近视进展较快的儿童进行0.01%阿托品治疗。通过比较每年的等效球镜度（SE）和眼轴长度（Axial length，AL）变化后，他们发现0.01%的阿托品不如0.1%和0.5%阿托品有效，但0.01%阿托品对瞳孔大小、调节和近距视力影响最小，且洗脱期内和停药后重新使用都表现出一定的控制近视作用。研究人员认为，0.01%阿托品是安全性和有效性达到最佳平衡的浓度。此后，越来越多的研究人员开始探究低浓度阿托品的近视进展控制效果。

Yam等[35-36]开展的近视进展控制研究（LAMP）包含浓度为0.05%、0.025%和0.01%的阿托品，目前已经完成了前两阶段的研究。其2年的SE和AL变化结果分析显示，低浓度阿托品的控制近视效果都显著好于安慰剂组（0.9%氯化钠），且存在剂量依赖性。研究人员认为，在仅考虑控制近视效果的情况下，0.05%阿托品为控制近视的最优浓度。与此类似，韩国儿童在使用1年0.05%、0.025%和0.01%阿托品后的近视控制效果同样表现出浓度依赖性，即0.05%阿托品控制近视效果好于其他浓度阿托品[37]。总体而言，0.05%阿托品使用每年SE增长0.18～0.30 D，明显小于同期使用0.01%阿托品的年增长度数（0.48～0.84 D）和不用低浓度阿托品的年增长度数（0.81～1.56 D）。

近年来有研究分别观察了中国大陆地区儿童使用低浓度阿托品控制近视的效果。Fu等[38]比较了配戴单焦眼镜联合0.02%、0.01%阿托品和只配戴眼镜1年后近视进展情况，而Wei等[39]单独比较了0.01%阿托品和安慰剂的作用。比较分析发现，0.01%阿托品对我国不同省份儿童控制近视效果基本一致，使用后近视度数年增长分别为0.47 D和0.49 D。即使如此，0.02%阿托品在SE和AL上的近视控制表现依然优于0.01%阿托品。

由于种族和虹膜颜色影响睫状肌麻痹[40]，有研究数据表明对于深色虹膜的儿童来说，可接受最大的阿托品浓度为0.02%，而浅色虹膜的儿童对0.01%阿托品耐受良好[41-42]。美国、西班牙、德国和意大利的阿托品试验均只使用了0.01%阿托品[43-47]，相比对照组，减少近视度数进展50%～85%，表现出明显的近视控制效果。0.01%阿托品使用后的近视度数年增长0.10～0.54 D，不同试验之间的数据差异较大，我们猜测是由于没有限制入组儿童的虹膜颜色所致。目前在英国和西澳大利亚低浓度阿托品（0.01%）的控制近视进展的临床试验仍在进行中，这将为低浓度阿托品在非亚洲人种使用提供更进一步的数据。以上实验证据均证实单用低浓度阿托品可以有效减缓近视进展，且存在一定浓度依赖性。

2.2 低浓度阿托品联合角膜塑形镜控制近视的临床研究

角膜塑形镜是目前临床上常用的控制近视进展的有效措施之一，Huang等[9]认为角膜塑形镜控制近视效果仅次于使用干预药物阿托品。因为角膜塑形镜控制近视进展的机制与阿托品不同，2018年开始有亚洲学者开展角膜塑形镜联合低浓度阿托品控制近视进展的效果研究，发现两者联合使用对近视的控制力度优于单独使用角膜塑形镜。

Wan等[48]根据是否为高度近视和阿托品浓度（0.125%和0.025%）分成4组分别观察，单独角膜塑形镜和联合阿托品的近视进展控制效果。通过横向比较发现，角膜塑形镜联合0.125%和0.025%阿托品的近视进展控制效果都好于单独使用角膜塑形镜。与此类似，Kinoshita等[49-50]发现在日本儿童中联合使用0.01%阿托品和角膜塑形镜也有优于单独使用角膜塑形镜的控制效果，尤其对近视度数较低的儿童效果明显。Chen等[51]开展了一项为期2 年的研究，在第一阶段2组儿童均使用角膜塑形镜进行近视控制，在第二阶段对其中一组儿童每晚睡前双眼滴用0.01%阿托品，结果显示第二阶段联合低浓度阿托品组的AL变化[（0.14±0.14）mm]明显大于对照组[（0.25±0.08）mm，P＜0.001]。综合以上研究发现，0.01%阿托品联合角膜塑形镜第一年的控制近视效果可比单独使用角膜塑形镜减少40%～50%。

Tsai等[52]对双眼屈光参差的儿童更推荐使用角膜塑形镜以控制近视发展，因为他们发现在使用低浓度阿托品（0.05%和0.01%）2年后双眼AL基本保持不变，但是角膜塑形镜可以减少这种差异（P＜0.05）。

由于低浓度阿托品和角膜塑形镜控制近视进展的机制不同，二者联合使用可起到协同控制近视的作用。最近有研究探索软性接触镜在浸泡后体外释放阿托品和哌仑西平的浓度，这或许为角膜塑形镜联合低浓度阿托品控制近视提供了新的途径[53]。

2.3 低浓度阿托品的适用人群

在单用低浓度阿托品的试验中，纳入试验的儿童年龄范围为4～17岁[35-39,43-47]，而由于角膜塑形镜使用有年龄限制，所以在与角膜塑形镜联合使用的低浓度阿托品试验中最小年龄为7岁[48-52]。《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2022）》中指出，4岁至青春期，伴或不伴散光、近视SE达到或超过-0.50 D，或SE年增长量达到或超过0.50 D，或AL年增长量超过0.3 mm，且依从性好的近视人群为低浓度阿托品使用的适应证[54]。

关于低浓度阿托品的近视预防作用，目前仅有Fang等[30]对近视程度为-1～+1 D儿童应用0.025%阿托品进行了试验，1年后他们发现低浓度阿托品组近视儿童数量（5/24）明显少于对照组（14/26），且SE年变化量也明显少于对照组[（-0.14±0.24）D对比（-0.58±0.34）D，P＜0.0001）]。由此他们认为，0.025%阿托品可以有效控制学龄儿童近视发生，但由于样本量较小且数据并不充分，低浓度阿托品的近视预防作用需要进一步试验提供更多证据。

3 低浓度阿托品的不良反应

低浓度阿托品的眼部不良反应主要为对虹膜括约肌和睫状肌的抑制作用，导致调节力下降、眩光及视近模糊等症状。

3.1 调节力下降和瞳孔反应

LAMP研究中发现所有低浓度（0.05%、0.025%和0.01%）阿托品的受试者，调节幅度损失在第二阶段和第一阶段的结果相似且存在浓度依赖性[35-36]。而在韩国儿童中，0.05%、0.025%和0.01%阿托品对调节近点的距离增加不存在显著差异[37]。Fu等[38]发现0.02%和0.01%阿托品对调节和瞳孔的影响无明显差异，可使调节幅度下降1.50 D和1.61 D。

与调节力下降的结果类似，Yam等[35-36]发现0.05%、0.025%和0.01%阿托品对明视条件下分别扩大瞳孔约1.03 mm、0.76 mm和0.49 mm，瞳孔扩大幅度具有浓度依赖性。但是Moon等[37]发现不同低浓度阿托品对韩国儿童中扩瞳效果差异不存在统计学意义。Fu等[38]认为0.02%和0.01%阿托品对瞳孔的影响无明显差异，分别扩大瞳孔平均0.78 mm和0.69 mm。这些研究发现用低浓度阿托品可以导致调节力下降并扩大瞳孔，但绝大部分儿童不会产生不适感，即表明使用低浓度阿托品是比较安全的。

3.2 反弹现象和长期反应

与更高浓度的阿托品相比，0.01%阿托品滴眼液在停药1 年的时间里反弹现象最不明显[33]。目前在已完成的实验中，只在ATOM实验中有包含停药阶段的设计，所以对于低浓度阿托品的反弹现象依然存疑。LAMP研究第三阶段的结果显示，较大的年龄和停药组内较低浓度阿托品与近视度数进展和AL增加的较小反弹有关[55]。在所有低浓度阿托品研究中，受试者可能存在暂时的畏光，但未出现影响实验持续而退出的现象且畏光现象在后期都会逐渐消失，对近距离视力基本无影响，过敏反应及全身反应也基本不会出现。

4 总结

以上研究表明，单用或联合使用低浓度阿托品在近视控制方面是安全可靠的。此外，低浓度阿托品控制近视的效果存在一定浓度依赖性。由于近视发病率和进展速度在亚洲国家更高[1-2]，且虹膜颜色深浅影响其对阿托品的反应[40]，因此不同国家和种族的儿童低浓度阿托品的最佳浓度可能不一致[37,56-57]，具体最佳临床应用浓度仍然需要各国研究人员进一步探究。低浓度阿托品和角膜塑形镜的联合使用则为进一步控制儿童近视进展提供其他选择。

长期应用低浓度阿托品后的不良反应以及停药是否存在反弹现象仍然不清楚，学龄期及学龄前期儿童使用能否达到防控近视的目的等许多问题依然没有统一答案。关于低浓度阿托品在控制近视进展方面的研究方兴未艾，也由于其发展时间较短限制了低浓度阿托品在临床的推广使用。面对当前近视防控的严峻局面，亟需各国研究人员加快探明低浓度阿托品最佳起效浓度从而有效控制近视进展，减轻全球公共卫生的负担。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明杨璐绫：采集数据，分析和解释数据；起草文章；统计分析。吕会斌：酝酿，分析和解释数据；对文章的知识性内容作批评性审阅、指导。陈跃国：对文章的知识性内容作批评性审阅、指导。李学民：指导，对编辑部的修改意见进行核修