碳青霉烯联合阿米卡星治疗多重耐药革兰阴性菌血流感染的临床效果分析

王 匀，陈嘉宁，梁伟杏，张慕华

（1 肇庆市高要区人民医院药学部 广东 肇庆 526040）

（2 肇庆市高要区人民医院重症医学科 广东 肇庆 526040）

临床细菌感染较多，其中革兰性阴性菌（Glucose and sodium chloride injection, GNS）血流感染是常见的感染类型[1]。多重耐药性细菌感染大多数是在医院ICU 治疗中获得。GNS 的血流感染多发生于恶性肿瘤、器官移植手术、血液类疾病等生理屏障或者解剖屏障的高危患者，需要使用大量的细胞毒性、激素、免疫抑制剂等药物，是多重耐药性（Multi Drug Resistance, MDR）GNS 血流感染的高危因素[2]。主动外排系统是MDR GNS 出现的重要机制。细菌外膜通透性的改变，细菌产ESBLs 或AmpC酶联合膜孔蛋白的缺失，是导致肠杆菌科细菌对碳青霉烯类中高度耐药的常见原因[3]。碳青霉烯类药物是治疗β-内酰胺类耐药的革兰氏阴性菌的最后一道防线。本研究旨在探讨碳青霉烯联合阿米卡星治疗多重耐药革兰阴性菌血流感染的临床效果，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年4 月—2022年8 月肇庆市高要区人民医院收治的36 例MDR GNS 的脓毒血症或脓毒性休克患者，按照入院时间先后分为A 组和B 组各18 例。A 组男12 例，女6 例；年龄33 ～93 岁，平均年龄（73.11±9.11）岁；体 温（37.31±0.92）℃。B 组 男10 例，女8 例； 年龄21 ～91 岁，平均年龄（69.22±13.22）岁；体温（37.22±0.81）℃。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。符合《赫尔辛基宣言》要求。

纳入标准：①符合《耐药革兰阴性菌诊疗手册》的诊断标准、《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》（2018 版）[4]及《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》[5]；②血培养为MDR 革兰阴性菌；③P C T＞2 μg/mL；④肝肾功能无严重损害。排除标准[6]：①＜18 岁，怀孕、烧伤、慢性肾衰竭需要透析者；②神经肌肉疾病，与脓毒血症状无关的严重中性粒细胞减少者；③对β-内酰胺类和氨基糖苷类过敏者。

1.2 方法

A 组患者给予碳青霉烯类药物亚胺培南西司他汀常规剂量1 g/Q8h/微泵持续输注+阿米卡星15 mg/kg/d 或严重者0.8 g/d 剂量Qd or Bid 的治疗方式。B 组患者给予高剂量碳青霉烯亚胺培南西司他丁钠2 g Q8h 微泵持续输注的治疗方式，两组疗程均为1 周。对于尿路感染等疾病在成功的去除感染病灶后，在治疗5 d 左右需要对PCT 水平进行评估，若初始值下降到了90%以上，则需要停止抗生素用药[7]。

1.3 观察指标

①病死率、好转率、治愈率：观察并比较两组患者的病死率、好转率、治愈率。②符合降阶梯使用抗菌药物的时间：分为7 d 内实现降阶梯治疗以及15 d 内实现降阶梯治疗，例数越多表示临床效果越好。③继发感染情况：患者在治疗目标菌过程中继发感染其他病原体或使体内原有定植菌变为优势菌的发生率。④比较两组碳青霉烯类的使用时间及总用量，总用量、时间越少，表示临床效果越好。⑤不良反应：观察并比较对肾功能指标高于上限的例数以及癫痫不良反应发生率[8]。

1.4 统计学方法

使用SPSS 21.0 统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料采用（± s）表示，行t检验；计数资料用频数（n）和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组患者的死亡率、好转率、治愈率比较

治疗后，A组与B 组病死率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组好转率高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者的死亡率、好转率、治愈率比较[n（%）]

2.2 两组患者符合降阶梯使用抗菌药物的情况

研究结果表明，7 d 内，两组患者符合降阶梯使用抗菌药物比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；15 d 内，A 组明显高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者符合降阶梯使用抗菌药物的情况[n（%）]

2.3 两组患者继发感染及不良反应情况

治疗后，A组总不良反应率低于B 组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者继发感染及不良反应情况[n（%）]

2.4 两组患者碳青霉烯类的使用时间及总用量比较

A 组使用碳青霉烯类药物的总用量和使用时间都明显低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者碳青霉烯类的使用时间及总用量比较（ ± s）

表4 两组患者碳青霉烯类的使用时间及总用量比较（ ± s）

组别 例数 使用时间/d 总用量/g A 组 18 5.14±1.15 24.30±5.13 B 组 18 7.23±1.22 31.22±4.22 t 5.288 4.420 P＜0.01 ＜0.01

3.讨论

碳青霉烯类抗生素具有较强的抗菌活性。随着社会的高速发展以及时代的不断更替，我国抗生素种类越来越多，一定程度上提高了血流感染的概率，且导致细菌产生一定的耐药性[7-8]。2013 年美国CDC[9]组织将产生的威胁分为紧迫、严重、关注3 个等级，其中革兰阴性杆菌占了十八种重点耐药菌的8 种。当前，如何合理的使用抗生素药物，降低抗生素药物的感染概率是临床研究的重点课题[10]。我国在抗生素耐药菌的问题较严重，碳青霉烯类药物、鲍曼不动杆菌等耐药菌的检出率均高于国际平均水平，且主要好发于ICU 患者，治疗难度较大。ICU 患者的第三代头孢菌素耐药的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌、MRSA、碳青霉烯类耐药的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌检出率远高于其他病区，因此对重症监护病区抗菌药物的合理应用进行分析势在必行[11]。

相关研究表明，生理屏障受到破坏的患者更容易出现革兰氏阴性菌血流感染[12]。危重患者感染与高病死率和发病率密切相关，高达50%的被诊断为严重脓毒症的患者会在住院期间死亡。选择适当的抗生素是治疗感染的支柱。对于脓毒血症或脓毒性休克的患者，及早地选择碳青霉烯和阿米卡星联合用药可望降低病死率，增加临床治愈率，提高重症患者的存活率，缩短碳青霉烯类药物的用药疗程，减少碳青霉烯的暴露量，减少碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（Carbapenem-resistantOrganism,CRO）的发生。对于多重耐药的革兰阴性菌引起的血流感染，一旦怀疑血流感染，抗菌药物在1 h 内给药能提高重症患者的存活率，在临床的治疗中应根据药物的PK/PD 选择合理的抗生素治疗方案，血流感染属于重症感染，必要时可以采用两种以上的药物联合治疗。初始治疗正确能覆盖可疑的病原菌，降低感染性休克和多器官功能障碍综合征的发生。

本文结果显示，A组好转率高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；5 天内，A 组符合降阶梯使用抗菌药物的患者所占比例明显高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组总不良反应率低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组碳青霉烯类的使用时间及总用量明显低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示碳青霉烯类与阿米卡星联合用药的治疗效果较佳，碳青霉烯类与阿米卡星联合用药可减少患者的继发感染率，且能够一定程度上节省医疗资源，降低治疗时间，为患者营造一个更加良好的治疗环境，促进患者的预后。

本研究存在一定不足：由于MDR 革兰性阴性菌引起的严重脓毒症和脓毒性休克患者的Vd 增加，阿米卡星负荷剂量≥25 mg/kg 才能达到治疗高峰浓度。对于肠杆菌科感染或铜绿假单胞菌感染，阿米卡星的最佳抗菌活性为MIC 的8～10 倍，峰值浓度≥64 ug/ml 时效果最佳[13]。由于我院暂没有开展血液浓度监测项目，并未就阿米卡星用于脓毒血症最佳的剂量方案进行验证。

综上所述，选择适当的抗生素是治疗的支柱。对于脓毒血症或脓毒性休克的患者，及早地选择碳青霉烯和阿米卡星联合用药预期可望降低病死率，增加临床治愈率，提高重症患者的存活率和缩短碳青霉烯类药物的用药疗程，以减少碳青霉烯的暴露量，减少CRO 的发生，值得临床应用。由于本次观察例数太少，还有待继续观察。