三阴性乳腺癌患者的临床特征及预后影响因素分析

王军贤，刘文林，俞登峰，王 莉，王金燕

（武威肿瘤医院<武威医学科学研究院>乳腺科 甘肃 威武 733000）

三阴性乳腺癌是雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）、HER-2/neu 表达均呈现阴性的乳腺癌病例。三阴性乳腺癌的人群总体发病率不高，但是相对于其他亚型的患者，该类型的恶性程度较高，癌细胞侵袭性强，病情进展迅速且极易发生转移[1-2]。由于该亚型三阴性的特征，在治疗方面也缺乏可利用的靶点，因此靶向治疗的研究进展十分有限。目前针对该种亚型的乳腺癌患者大多使用化疗的方法治疗。本研究旨在探讨三阴乳腺癌患者的临床特征及预后影响因素，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

分析2014 年1 月—2019年1 月甘肃省武威肿瘤医院收治的742 例乳腺癌患者的临床资料，依据诊断分为三阴性乳腺癌（n= 153）和非三阴性乳腺癌（n= 583）。

纳入标准：①患者首次以病理学检查结果确诊为乳腺癌，并经过雌激素受体，孕激素受体以及HER-2/neu等多个肿瘤标记物的检查；②患者关于本次研究的数据资料（临床表现，治疗方案，随访数据）完整。排除标准：①在治疗过程中同时参与其他的医学科研项目；②确诊时身体合并其他严重疾病，影响研究结果。全部742 例患者中，三阴性乳腺癌患者153 例，非三阴性乳腺癌患者589 例。

1.2 方法

①数据收集。进入电子病历管理系统，查阅符合要求患者的病历信息。②分组方法。依据诊断分为三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌。ER 以及PR 的结果阳性判定标准：使用免疫组化染色的方法，如果阳性细胞比例＞10%，则判定为阳性。HER-2/neu 的结果判定标准：使用免疫组化染色的方法，若结果为0 个或者1 个“+”，则判定为阴性，若结果为2 个“+”，则继续使用色素原位杂交法进行深入的验证，若结果为3 个“+”，则判定为阳性。ER、PP、HER-2/neu 均为阴性则为三阴性乳腺癌，不符合则为非三阴性乳腺癌[3]。③治疗方法。全部患者均接受各种形式的治疗，主要包括手术切除原发病灶，辅助化疗，放疗，内分泌治疗等。④随访。以患者从开始治疗第1 天开始随访，直到治疗后3 年或者患者死亡。复发的定义为：临床表现或者组织学检查结果显示，乳腺或者区域性淋巴结出现病情的复发。远处转移的定义为：临床表现或者影像学检查结果显示出现的病灶发作[4]。总生存时间为开始治疗第1 天到患者死亡或者治疗后3 年。

1.3 观察指标

①对全部患者的分组情况进行描述。②对比三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者的临床特征。③对比三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者在随访期间的复发和远处转移情况。④对比三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者的生存情况。⑤分析三阴性乳腺癌预后的影响因素。

1.4 统计学方法

使用SPSS 20.0 统计软件进行数据处理。计数资料用频数（n）和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验.生存分析采用Kaplan-Meier 法进行计算，采用Log-rankχ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2.结果

2.1 三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者的临床特征对比

三阴性乳腺癌患者中，年龄≥35 岁、乳腺癌家族史阳性、肿瘤直径≥5 cm、组织学分级Ⅲ级+Ⅳ级、出现腋窝淋巴结转移的比例高于非三阴性乳腺癌患者，接受内分泌治疗的比例低于非三阴性乳腺癌患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者的临床特征对比[n（%）]

2.2 三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者在随访期间的复发和远处转移情况

在3 年的随访时间中，三阴性乳腺癌患者发生远处转移、转移部位≥2 处、肝转移、肺转移的比例高于非三阴性乳腺癌患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者在随访期间的复发和远处转移情况[n（%）]

2.3 三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者的生存情况

非三阴性乳腺癌患者的平均生存时间33.386 个月，三阴性乳腺癌患者的平均生存时间27.680 个月，差异有统计学意义（Log-rankχ2= 3.927，P＜0.05），见图1。

图1 三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者的生存曲线

3.讨论

乳腺癌是世界各国女性人群较为高发的恶性肿瘤之一，根据美国国立癌症研究所公布的数据，乳腺癌的发病率在全球各个国家女性的恶性肿瘤发病率中排名常年持续第一，其中西方发达国家的发病率相对更高[5]。针对乳腺癌的研究多年以来都是医学界所关注的重点以及难点，近年来，乳腺癌的诊断方法，治疗策略，手术和康复技术等多个方面的医学技术均显著进步，随着医学科技向分子、基因领域延展，基因标记在乳腺癌范畴内的研究成为该领域内的重要事件[6]。现有研究结果显示，不同基因亚型的乳腺癌患者对于所使用治疗方法的反应程度以及生存情况等，均存在较大的差异[7]。

三阴性乳腺癌是在近些年基因检测技术逐渐成熟并普及应用的前提下，医疗界所提出的一个崭新的概念，目前的研究结果认为三阴性乳腺癌恶性程度高于其他乳腺癌，且预后更差[8]。既往研究表明，三阴性乳腺癌细胞的侵袭性很强，且目前所使用治疗方法的效果十分有限，绝大部分患者的预后很差[9]。三阴性乳腺癌中绝大多数为乳腺癌分子分型之中的basal-like 型，但两者并不完全一致，该种癌症至今尚无法从内分泌治疗以及抗HER-2 的治疗中获益，化疗也成为该种癌症的主要治疗方法。综合以往国内外的研究可见，乳腺癌存在着十分明显的种族差异[10-11]，因此明确我国人群的三阴性乳腺癌临床表现以及预后的影响因素，对于丰富该种疾病在我国人口之中的防治数据资料具有重要的意义。

本文结果显示，罹患三阴性乳腺癌的患者年龄相对较小，在确诊时原发肿瘤的体积已经较大且多呈现腋窝淋巴结的转移，癌变的分期较高，该结果同部分研究的结论十分接近[12]。本研究中三阴性乳腺癌患者的比例占据全部乳腺癌患者的比例超过20%，而欧美发达国家的比例整体上维持在15%左右[13]，推测是由于遗传因素以及环境因素共同导致的，但目前尚缺乏十分充足的证据证实该假设，这有待于今后深入的调查分析。

三阴性乳腺癌的患者不良预后影响因素较多三阴性乳腺癌的患者中，乳腺癌家族史阳性的比例明显较高。现有研究结果认为BRCA1 为人体乳腺癌的易感基因，而三阴性乳腺癌患者常常出现该基因的突变，反过来发生该基因突变的患者，预后也一般比较差[14]。提示三阴性乳腺癌患者的预后不佳很可能同BRCA1 突变具有密切的关联，提示三阴性乳腺癌的生物学特征。

本文结果显示，三阴性乳腺癌术后远处转移的风险也相对较高，在局部区域性的复发风险差异却不是十分的显著。提示发生远处转移的风险较高是三阴性乳腺癌预后不佳的原因之一。三阴性乳腺癌的远处转移也主要表现为肝部以及肺部。与既往研究结个果基本一致[13-14]，说明三阴性乳腺癌的远处转移具有明显的器官倾向性，推测这种特定转移器官的选择同细胞基因表达之间具有关联。

本文结果显示，三阴性乳腺癌的总生存时间明显偏低。此类型乳腺癌对于化疗药物的敏感性一定程度上相对较高，导致生存时间较短的主要原因可能是该种病变的生物学特征更具有侵袭性以及目前尚缺乏有效的干预手段。淋巴结的状态以及肿瘤体积的大小仍是患者生存时间的主要影响因素，但目前难以对该种因素进行人为干预。

综上所述，三阴性乳腺癌患者年龄一般较轻，在诊断时分期较晚，预后较差，其发生远处转移的风险较高，以肺转移和肝转移最为常见。