病程第3 天发现川崎病巨大冠状动脉瘤合并急性左心衰1 例

娄新睿，韩 勇，张志群，3（通信作者）

（1 浙江中医药大学第四临床医学院 浙江 杭州 310051）

（2 浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院儿科 浙江 杭州 310000）

（3 浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院新生儿科 浙江 杭州 310000）

1.病例简介

1.1 病情简介

患儿，男，5 岁5 个月。因“发热6 d，皮疹3 d”于2021 年12 月18 日入院。患儿6 d 前无明显诱因下出现发热，最高体温达39.9 ℃，家中予口服退热药处理，仍有反复发热，3 d 前躯干部出现红色皮疹后至建德市第一人民医院就诊，查心脏彩超提示左冠状动脉近端瘤样扩张，左心功能偏低。诊断为“川崎病（Kawasaki disease,KD），巨大冠状动脉瘤”，予“丙种球蛋白”“低分子肝素”“阿司匹林肠溶片”等治疗，患儿体温仍有波动，家属要求转上级医院诊治，遂转至杭州市第一人民医院儿童心血管专科（以下简称我院）住院治疗。入院查体：躯干部皮肤可见皮疹，其余皮肤无黄染及出血点，双眼结膜充血，口唇干红皲裂，杨梅舌，双侧扁桃体Ⅱ度肿大；双侧颈部可及数枚黄豆大小淋巴结，质中，活动度可；心前区无隆起，心尖搏动位置正常，心界无扩大，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及杂音；腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝肋下3 cm，指趾末端硬性水肿，卡巴及肛周皮肤不红。辅助检查：浙江省建德市第一人民医院（2021 年12 月16 日）血常规：白细胞计数（white blood cell count, WBC）16.4×109/L，N 94.2%，L 4.7%，HB 105 g/L，血小板计数（platelet count, PLT）288×109/L，C 反应蛋白（C-reactive protein, CRP）243.02 mg/L；生化：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）228 IU/L，谷草转氨酶（aspertate aminotransferase, AST）135 IU/L，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）802 IU/L,肌酸激酶（CreatineKinase, CK）122 IU/L,肌酸激酶同工酶（CreatineKinase-MB, CK-MB）122 IU/L; ABL 25.9 g/L；N 端脑利钠肽（N-terminal pro-B-type natriureticpeptide,NT-pro BNP）19 200 pg/mL；白介素-6（interleukin-6,IL-6）320.80 pg/mL；肌钙蛋白＜0.01。心脏超声：左冠状动脉主干内径（left main coronary artery diameter,LMCA）8.0 mm，左前降支内径（left anterior descending artery diameter, LAD）5.2 mm ，右 旋 支 内 径（right circumflex artery diameter, RDX）5.5 mm，右冠状动脉主干内径（right main coronary artery diameter, RMCA）6.5 mm，左心增大，左心功能轻度减退，冠状动脉瘤样扩张，二、三尖瓣轻度反流，心包少量积液。

1.2 诊断

1.川崎病；2.巨大冠状动脉瘤；3.急性心力衰竭

图1 左冠状动脉扩张（红色箭头），最大直径11 mm；图2 冠状动脉重建图显示多处冠状动脉瘤样扩张（红色箭头）。

表1 患儿急性期实验室检查结果

表2 心脏彩超

1.3 诊治与随访

予大剂量甲泼尼龙针静脉冲击治疗（20 mg/kg×3 d），英夫利昔单抗（5 mg/kg）联合静注人免疫球蛋白（IVIG）封闭抗体（1 g/kg×2 d），螺内酯联合呋塞米利尿，那屈肝素钙注射液联合华法林片抗凝，之后过渡到单用华法林片抗凝，同时口服美托洛尔片改善心功能，静脉大剂量激素停用后改口服小剂量泼尼松抗炎，阿司匹林肠溶片抗血小板聚集。IVIG 后72 h 复查CRP，IL-6，PLT，LDH 等炎症指标降至正常范围，动态监测INR 值保持在目标范围内。住院期间每3 次/周查心脏超声动态评估患儿冠状动脉扩张情况，并行冠脉CTA 评估冠脉狭窄及阻塞情况。出院后至今8 个月，每2 ～4 周于门诊定期随访，复查心脏超声、心电图及INR。病情稳定，无心血管事件发生。出院后随访INR 值均维持在目标范围内。

2.讨论

KD 又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种常发生于5 岁以下儿童的免疫性全身性血管炎性疾病，尽管大剂量人免疫球蛋白的治疗理念已被广泛认可，但我国川崎病儿童的冠状动脉病变（coronary artery lesion, CAL）发生率仍较高[1]，CAL 中以冠状动脉瘤最为常见（Coronary artery aneurysm, CAA），发生率为3.1%～5.2%，约半数在1 ～2 年内消退，少数发生瘤体破裂[2-3]。但内径＞8 mm 的巨大冠状动脉瘤通常不会回缩，且极易形成血栓导致冠脉栓塞，引起心肌梗死，甚至猝死[4]。

KD 发病机制目前尚未完全明确，大量临床研究及流行病学调查表明其初始因素可能与病原体入侵导致的异常免疫系统活化有关，当易感儿童感染病原体时，机体多种免疫细胞被激活，尤其中性粒细胞、单核巨噬细胞释放（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、IL-6 等炎症因子浸润血管内皮，TNF-α 通过抑制弹力蛋白合成影响血管结构稳定而加速血管内皮损伤和CAA 形成，IL-6 水平与急性期CRP、ESR 均呈正相关。相较于IVIG 应答患儿，IVIG 无应答IL-6 在急性期明显升高，提示IL-6 可能是IVIG 无应答型标志物[5-6]；有研究表明，micro-RNA 与CAL 的发生密切相关，micro-RNA 通过参与PI3K/AKT 信号通路上调血管内皮生长因子表达（vascular endothelial growth factor, VEGF），VEGF 具有激活基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase, MMPs）的作用，MMPs 可降解细胞外基质，抑制弹力蛋白合成，故其表达与冠脉损伤严重程度密切相关。相比KD 无CAL 组，有CAL 组MMPs水平更高，MMP-2 在冠状动脉瘤、新生的毛细血管内皮中表达较高[7]。综上，KD 发生CAL 可能与TNF-α、IL-6 聚集、micro-RNA 启动及MMPs 促进血管基质降解密切相关。本例患儿的病情进展也符合该机制，在病程第2 天的炎症指标明显升高：CRP169.2 mg/L，IL-6 320.8 pg/mL，均高于正常值数十倍。这可能是该患儿在早期即发生巨大冠状动脉瘤的预警信号。

该患儿最初因高热、皮疹于当地医院门诊就诊，血常规示白细胞升高，中性粒细胞为主，CRP 升高，查心脏超声发现巨大冠状动脉瘤及左心功能低，以KD 收住入院，查血常规示白细胞、CRP、PLT 进一步升高，细胞因子中以IL-6 升高为主，同时ALT，LDH，BNP 升高，予丙种球蛋白治疗，仍有发热，故转至我院住院治疗。入院时患儿有口唇干红，颈部淋巴结肿大，趾指末端硬肿，川崎病诊断明确，入院后积极行第二次IVIG 治疗，并联合大剂量激素和生物制剂利妥昔单抗治疗，同时抗心衰治疗，仍未阻止冠状动脉的进一步扩张。一般来说，冠状动脉瘤在病程第2 ～4 周达到最大内径，《2022 年川崎病诊断和急性期治疗专家共识》[1]建议临床诊断川崎病后应尽早行心脏超声查看心脏是否发生CAL，病程10 d 内使用IVIG 可明确降低冠状动脉瘤发生率，一旦诊断明确就应该尽早使用，越早使用，预后越好，故早期诊断是预后的关键。该患儿病程第3 天即明确川崎病诊断，早期使用IVIG 治疗，但即便2 次IVIG 联合生物制剂治疗，3 周内查心脏超声示冠脉仍有进行性扩张，治疗效果并非十分理想，但所幸未发生冠脉瘤破裂和血栓栓塞。我们查阅了国内外相关文献，发现冠状动脉瘤最早发生在病程第10 天，大多数在1 ～2 周[8]

本例患儿在疾病第3 天发现巨大冠状动脉瘤合并急性心力衰竭，迄今未见相关报道，我们的治疗遵循《川崎病冠状动脉病变临床处理建议》，并在住院期间对于冠状动脉瘤的心脏超声和心电图评估频率达3 次/周，行冠状动脉CTA，获得了冠脉演变的完整过程，左冠状动脉主干，从8 mm 扩张至12 mm，且右冠脉主干和左前降支也有不同程度扩张。目前国内外对KD 合并GCAA 的长期随访研究相对较少[9-10]，巨大冠状动脉瘤（Giant coronary artery aneurysm, GCAA）的恢复周期长、回缩慢，后期冠脉狭窄、阻塞概率较中、小型冠状动脉瘤患者明显增高[11-12]。

回顾现有文献，杜忠东等[13]对1 0 1例KD 合并GCAA的患儿长期随访研究发现，12.9%发生心肌梗死，2%接受心脏搭桥手术，5.9%死亡，并以右侧冠状动脉中段和左前降支扩张更加常见。最近一项研究发现合并GCAA 的KD 患者在随访第4 年心血管事件发病率为30%[14]。美国一项最大的多中心研究对KD 合并冠状动脉瘤的500 例患者进行了长达35 年的随访，发现同时存在双侧冠状动脉瘤的患者冠状动脉更难回缩。回顾本病例特点患儿急性期病情进展迅速，具备典型临床症状，且CRP、IL-6、BNP 等指标明显升高，相关文献发现最终发展为巨大冠状动脉瘤的病例在早期炎症指标亦明显升高，且多数IVIG无应答型的炎症指标在治疗后下降较IVIG 反应型慢。本案例中患儿病程第3 天IL-6 为320.8 pg/mL 明显升高，IVIG 治疗后迅速下降，提示IVIG 应答型[16]。出院随访至今，患儿双侧冠状动脉主干无明显回缩，但左心室收缩功能逐渐恢复正常，目前无心血管事件发生。

综上所述，本例KD 患儿病程第3 天发现巨大冠状动脉瘤，诊断明确，治疗规范及时，住院期间治疗顺利病情稳定，出院随访至今无心血管事件发生，但患儿初期病情进展迅速，在第3 天就发展为GCAA，规范治疗后患儿体温正常，心功能逐渐恢复，炎症指标也降至正常，治疗过程顺利，尽管多数情况下KD 冠脉于第2 ～4 周发生病变，但为避免遗漏早期冠状动脉扩张情况，故对于炎症指标明显升高的病例，尽早行心脏超声检查可能会更早发现CAL，有利于早期明确CAL 及危险分级，及时精准治疗，以提高此类患儿治疗效果和长期预后。