强脉冲光联合氨甲环酸治疗黄褐斑临床疗效的Meta 分析

胡 昆，余 海，廉成翔，邓列华（通信作者）

（暨南大学附属第一医院皮肤科<暨南大学皮肤病研究所> 广东 广州 510630）

黄褐斑是多发于亚洲人女性面部的色素沉着疾病，一般表现为面部蝶翼状对称分布的黄褐色斑块，多分布于中面部、颊部、额部、鼻子和上唇等易受阳光照射的部位，影响美观[1,2]。其成因复杂，受相关基因表达、激素水平和外部化学刺激等多种因素影响，治疗周期长。强脉冲光（Intens Pulsed Light, IPL）是治疗黄褐斑的临床常用方法。氢醌，氨甲环酸，Q 开关Nd：YAG 1064nm激光（QSNY），丹参注射液等[3,4]是治疗黄褐斑的常用药物。但单一用药治疗效果并不理想。目前临床上更多倾向于采取联合用药方案，以降低副作用的发生率并增加黄褐斑的临床治愈率。氨甲环酸（Tranexamic acid,TXA or TA），又名止血环酸、传明酸，是一种赖氨酸衍生物，临床上具有止血与美白的功效，并广泛应用于黄褐斑等色素疾病的临床治疗[5-7]。但强脉冲光联合氨甲环酸治疗黄褐斑与单用氨甲环酸治疗黄褐斑临床效果存在争议。本文根据国内外检索的联合治疗RCT，评估强脉冲光联合氨甲环酸治疗黄褐斑的临床有效率，与单独使用氨甲环酸进行治疗的临床案例进行比对，期望找到强脉冲联合氨甲环酸治疗黄褐斑的最佳疗程与评价，为临床黄褐斑患者的治疗提供参考。本研究以循证为基础，采用Meta 分析的方法综合评价强脉冲光联合氨甲环酸对黄褐斑患者的临床疗效以及安全性。

1.资料与方法

1.1 检索策略

使用计算机检索中英文数据库中关于强脉冲光联合氨甲环酸治疗黄褐斑的随机对照实验（randomized controlled trial, RCT）， 包 括Pubmed、EMBASE、Cochrane、中国知网（CNKI），万方（Wanfang）和维普（VIP）数据库。检索时间为建库至2021年6 月。采用主题词、自由词以及布尔逻辑运算符连接词相联合的方式进行检索。同时人工检索之前相关Meta 分析和综述中引用的参考文献，研究对象不限种族、国家，语言仅限中、英文。由2 名研究者独立检索上述数据库，对最终检索结果进行比对核对，出现不一致处则由2 名研究者共同讨论处理。英文数据库Pubmed、EMBASE 和Cochrane 检索策略：（“Intense Pulsed Light”[Mesh] or IPL）and（“Melasma”[Mesh] or Melanosis or chloasma or melanism） and （“Tranexamic Acid”[Mesh] or Tranexamic acid or Transamin）。中文数据库CNKI，Wanfang 和VIP 检索策略：强脉冲光，黄褐斑和氨甲环酸。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：①公开发表的采用强脉冲光联合氨甲环酸治疗黄褐斑患者的临床RCT 研究报道文献，文献研究方法相似，均为治疗组采用强脉冲光联合氨甲环酸进行治疗，对照组包含氨甲环酸单独治疗组的文献。②文献中患者均满足黄褐斑的诊断，入组前半年内未接受其他光电类黄褐斑以及氨甲环酸治疗。排除标准：①重复发表的文献；②报告数据不完整、与研究无关或无法转换成所需数据；③综述、述评、专家意见。

1.3 数据提取

由2 名研究者以互盲的形式确定所纳入的文献并独立以统一的数据表格提取数据资料，提取的信息包括：第一作者姓名、国家、文献发表年份、样本量、强脉冲光治疗疗程和方法、氨甲环酸剂量和方法、结局指标和随访时间等。数据提取完毕后后由第3 名研究者统一比较，进行严格的质量评价确认纳入文献。

1.4 文献质量评价

由2 名研究者按照澳大利亚JBI 循证卫生保健中心（2008）对RCT 评价标准进行评价，并对最终选取的文献进行质量等级标注。纳入RCT 的偏倚风险采用Cochrane 手册进行评估。Cochrane 手册评估内容包括7 个方面：随机序列的产生、分配隐藏、参与者及研究者盲法、结果评价者盲法、结局指标完整、选择性报道及其他偏倚。本研究结局指标包括临床治愈率、黄褐斑面积严重程度评分（melasma area and severity index,MASI）、医生整体评价（Physician’s Global Assessment,PGA）、患者自我评估，复发率和不良反应发生率。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.4 版统计学软件进行Meta 分析，数据使用对比值（OR）和加权均数差（WMD）作为效应量，而各效应量则均以95%CI表示。组间数据的比较采用χ2检验，若P＞0.05，I2＜50%可以认为各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；若P＜0.05，I2＞50%则首先对纳入的文献给予异质性分析，取出异质性较大数据研究后采用固定的模型分析，对临床异质性低的则采用随机效应模型进行Meta 分析；对是否存在文献发表的偏倚采用漏斗图表示进行分析。

2.结果

2.1 文献检索结果及文献特征

通过初步检索文献得到94 篇可能被纳入的文献，其中中文65 篇，英文29 篇。手动去除重复文献后，剩余52 篇进行文献题目和摘要筛选。经过全文评估后，最终纳入8 篇RCT[8-15]，见图1。8 篇纳入文献中，选择的氨甲环酸临床治疗方法中7 篇为口服，只有1 篇选择静脉滴注射。纳入文献一般情况见表1。

图1 文献检索流程及结果

表1 纳入文献一般情况

2.2 文献质量评价

所有试验均为随机分组试验，然而所有文献均未介绍如何产生随机序列以及分配隐藏的实施细节，影响了文献的质量评价。风险偏倚评估见表2。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1强脉冲光联合氨甲环酸对黄褐斑治疗的总有效率分析 以治疗组和对照组的总有效率作为评价指标，纳入8 篇文献进行分析。纳入报道的组间异质性分析结果显示为P= 0.10 ＞0.05，I2= 42%＜50%,表明两组数据之间无明显异质性，所以采用固定效应模型进行Meta分析。Meta 分析结果表明，与单独使用氨甲环酸进行治疗做比较，采用强脉冲光联合氨甲环酸对黄褐斑的总有效性更高，合并效应量OR = 3.67,95%CI=（2.56,5.26），合并效应量检测Z= 7.09，P＜0.001。纳入文献强脉冲光联合氨甲环酸对黄褐斑治疗总有效率森林图见图2。

图2 强脉冲光联合氨甲环酸对黄褐斑治疗总有效率森林示意图

2.3.2文献发表偏倚与敏感性分析 本文采用漏斗图对纳入文献数据中强脉冲光联合氨甲环酸对黄褐斑治疗的总有效率，复发率和不良反应率偏倚性与敏感性进行分析，以8 篇文献研究中的OR 值为横坐标，以OR 值的倒数为纵坐标绘制漏斗图，结果显示漏斗图左右基本对称，提示偏倚性较小，见图3。

图3 强脉冲光联合氨甲环酸对黄褐斑治疗总有效率漏斗示意图

2.3.3强脉冲光联合氨甲环酸对黄褐斑治疗的复发率和不良反应率分析 本文筛选的8 篇纳入文献中，有6 篇报道了治疗过程中出现的不良反应，包括色素沉着、月经变化和胃肠道反应。另有6 篇在治疗后随访过程中统计了联合治疗组与对照组的复发率并进行比较。以联合治疗组和对照组复发率作为评价指标，纳入6 篇文献并以联合治疗组和对照组的复发率作为评价指标，显示联合治疗组和对照组间比较复发率和不良发生率差异无统计学意义。关于强脉冲光联合氨甲环酸对黄褐斑治疗的复发率和不良反应率仍需要做更大样本量、高质量的对照性研究进行证实。

3.讨论

黄褐斑是一类在亚洲女性群体中极为常见的色素沉着性皮肤病，因其成因复杂，难以根治，被临床定义为损容性疾病，困扰广大患者的生活质量，影响患者的精神状态。目前对黄褐斑发病机制尚未有确切的定论，有学者认为，黄褐斑是紫外线照射引起胶质细胞中纤溶酶的激活，刺激纤溶酶原和酪氨酸酶作用产生过量黑色素在局部沉积的反应症状[16]。因此黄褐斑的治疗中将降低黑色素细胞活性、防止黑色素颗粒形成、抑制黑色素细胞增生作为治疗原则[17]。

氨甲环酸是赖氨酸的衍生物，最初作为一种抗纤溶止血药物，其机制被解释为氨甲环酸能够通过与纤溶酶原的赖氨酸结合位点结合，竞争性抑制纤溶酶的激活，进而抑制纤溶作用。后被日本学者发现其对黄褐斑具备一定的治疗功效，因为氨甲环酸能在降低酪氨酸酶活性的同时，扰乱了黑色素细胞与角质形成细胞间的联络，从而起到了阻断黑素扩散的作用[18]。临床数据表明，氨甲环酸的多种使用方式如口服、皮下注射、涂抹等对于色素沉着类疾病有积极的治疗作用，但在实际临床应用中，单独使用氨甲环酸在黄褐斑治疗中的应用效果并不理想[19]。虽然氨甲环酸能够抑制黑色素的形成，但是其抗纤溶作用同样可能影响皮肤屏障的修复，进而影响黄褐斑的治疗效果[5]。目前通过多种治疗方法联用进行黄褐斑治疗，以提升总有效率，降低副作用的发生和黄褐斑的复发率成为临床中解决面部色沉，治疗黄褐斑的主流思路。

IPL 是以高强度光源聚焦过滤后形成的一种宽谱光，其波长多为500 ～1 200 nm。因为强脉冲光具有宽光谱，覆盖多种色基如黑色素和氧化血红蛋白等多个吸收峰。在治疗黄褐斑时，通过低能量、多次脉冲光，令黑色素选择性吸收光谱能量，产生选择性热解作用，破坏黑素和黑素细胞[20]。新型的智能化强脉冲光治疗中，医生根据患者黄褐斑斑块面积和严重程度，选择治疗使用的能量密度、脉宽、脉冲数量和治疗时间，在治疗的同时减轻对患者治疗部位的损伤。通过强脉冲光联合氨甲环酸对黄褐斑进行治疗，在清除色沉区域过量黑素的同时，抑制新的黑素形成的形成，可以有效提高黄褐斑的治疗有效率。

本文共纳入8 篇包含强脉冲光联合氨甲环酸治疗黄褐斑的PCT，其中359 例联合治疗组患者，另有356 例患者单独使用氨甲环酸治疗。经Meta 分析结果显示，相比单独使用氨甲环酸进行治疗，采用强脉冲光联合氨甲环酸对黄褐斑的总有效性高于对照组[OR = 3.67，95%CI=（2.56，5.26），P＜0.001]。本研究比较的结局指标中还包括联合治疗方法与对照组的不良反应率和复发率，但未发现显著性区别。此外，本研究发现，当前相关研究大部分为单中心小样本研究，存在一定偏倚。

综上所述，循证结果显示，相较于单独使用氨甲环酸，强脉冲光联合氨甲环酸治疗黄褐斑可以明显提高临床治疗效果。为了进一步论证联合治疗减少黄褐斑复发率和不良反应率的效果，还需要进一步探索多中心、多人种的更多临床研究。