益生菌对降低ICU患者呼吸机相关性肺炎发生率的研究

朱 瑞,雷 震,周 亮,王建民,金丽娟,王艳莉

呼吸机相关性肺炎(VAP)是当前重症监护病房(ICU)内有创机械通气患者最为常见的院内感染之一，与患者机械通气时间和住院时间延长、住院费用和死亡率增加相关。研究表明通过一系列措施可以预防一部分VAP的发生，如抗生素、选择性肠道消毒、半卧位、气管插管、氯己定漱口水、声门下分泌物引流等措施[1]。因此VAP预防对提高机械通气重症患者的抢救成功率至关重要。口服益生菌是否有助于预防VAP这一结论目前仍有争议，益生菌预防VAP的临床疗效分析的研究结果并不一致[2]。国内现有的一些临床研究证据表明使用益生菌可以降低VAP的发生率，但是仍需要进一步对照试验研究。因此，本试验旨在证明益生菌复合制剂可降低ICU危重患者VAP发生率，同时评价其有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本研究纳入2019 年9月至2020年9月在宁夏回族自治区人民医院ICU住院治疗的200例重症患者,分为研究组和对照组。疾病严重程度根据APACHE Ⅱ 评分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，急性生理与慢性健康评分表Ⅱ)进行评估。本项研究拟将入住ICU并接受机械通气> 48 h的成年重症患者分配为研究组和对照组。入选标准:① 年龄≥18岁且年龄<80岁的患者；②入住ICU需要有创呼吸机治疗的患者,且需呼吸机治疗时间≥48 h；③机械通气治疗12 h内经鼻胃管鼻饲益生菌(或安慰剂)治疗。排除标准:①年龄<18岁或> 80岁的患者；②严重多器官功能障碍或多器官功能衰竭的患者(APACHEⅡ评分≥30 分)；③转入ICU前已行超过72h有创呼吸机治疗的患者；④收住ICU前已明确诊断为肺部感染的患者；⑤入组前曾使用过免疫抑制剂治疗或者患有免疫抑制性疾病,如HIV 携带者、艾滋病等患者：⑥处于哺乳或者妊娠期的女性患者；⑦禁食水的患者；⑧气管切开以及拒绝该项研究的患者；⑨实验过程中数据缺失的患者。按照中华医学会重症医学分会制定2013版的《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南》[3]选择病例入组。

1.2 研究方法：本研究患者均鼻胃管置入,研究组患者经胃管鼻饲枯草杆菌胶囊(屎肠球菌、枯草杆菌)及双歧杆菌三联活菌胶囊(粪肠球菌、双歧杆菌、嗜酸乳杆菌)各1粒，每日3次；对照组患者经胃管鼻饲安慰剂2粒,每日3次。研究周期为2周，4 ℃冰箱储存。安慰剂不含益生菌成分，其外形与益生菌胶囊相似,常温储存。鼻饲益生菌时避免与抗生素和/或抑酸剂同时合用。实验采取双盲法进行，即所有入选患者与参与研究的人员(医师及护士)对分组情况不知情。本研究已获得宁夏回族自治区人民医院伦理委员会认可。所有入组患者均需签署知情同意书。

1.3 资料收集：记录2组有创呼吸机治疗患者的一般资料，包括机械通气的原因、APACHE Ⅱ评分、VAP发生率、住ICU时间、住院时间、机械通气持续时间、住ICU死亡率及并发症等。

1.4 实验室化验检查：入组患者需监测血常规、血气分析、血生化的改变。所有确诊VAP的患者在进行抗感染治疗后的第5天、第10天分别检测肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素6(IL-6)、降钙素原(PCT)的水平,监测炎症控制情况。

2 结果

2.1 一般资料：2组患者在年龄、性别、APACHEⅡ评分、死亡风险系数、收住来源等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组患者一般情况比较

2.2 2组发生VAP的患者痰培养致病菌比较：研究组和对照组在VAP的致病菌类型方面,差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组VAP患者痰培养致病菌比较[n(%)]

2.3 2组患者VAP相关情况比较：研究组患者VAP的发生率低于对照组,与对照组相比，研究组患者出现VAP的时间延迟，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。在平均住ICU时间及平均住院时间方面,研究组明显短于对照组。在呼吸机使用时间方面、并发症、住ICU死亡率方面,2组患者差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 2组患者VAP相关情况比较

2.4 2组患者VAP抗感染治疗后炎症因子水平：2组患者VAP经过抗感染治疗后,在治疗后第5天研究组炎症因子水平明显低于对照组,而治疗后第10天2组患者炎症因子水平差异无统计学意义(P>0.05)。而研究组与对照组对治疗的有效性相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 2组患者 VAP 抗感染治疗后炎症因子水平

3 讨论

机械通气在ICU已成为最为重要的治疗措施之一，挽救过无数人的生命,机械通气患者在治疗过程中容易发生VAP,而VAP的出现，可严重影响患者的预后，如延长呼吸机治疗的时间，延长患者住ICU的时间及住院时间，增加病死率，增加治疗费用等等[4]。近年来，大量研究证明VAP的主要感染途径[5]包括①口咽部分泌物沿着气管插管进入患者的下呼吸道；②ICU的患者长期留置鼻饲管，食管括约肌松弛导致返流，使胃内的细菌返流至下呼吸道。当机体受到严重损伤(感染、创伤等)时，患者因为胃肠动力减弱、激素分泌水平紊乱等原因，出现肠道菌群失调，潜在的机会使致病菌有优势生长，导致感染概率增加。

益生菌是一类能够对宿主的某些疾病状态起治疗或预防作用的微生物的混合物[6]。益生菌发挥作用的机制包括诱导宿主细胞抗菌因子的释放、抑制免疫细胞增殖、刺激IgA的产生、抗氧化活性等等[7]。大量文献报道，通过添加外源性益生菌可预防VAP的发生率，改善患者的预后[8]。

本研究纳入200例入住ICU的机械通气患者，通过鼻饲益生菌和安慰剂，观察2组VAP的发生率及相关指标，结果表明研究组患者的VAP发生率低于对照组患者,研究组发生VAP的时间亦晚于对照组,在平均ICU住院时间方面短于对照组，经过治疗后研究组早期炎症因子水平低于对照组，而晚期炎症因子水平未见显著性差异，2组对抗感染治疗的有效性方面无显著性差异。添加益生菌后，与对照组相比，研究组患者未有明显的并发症发生，表明益生菌在预防VAP中的作用是整体有益的。

非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧或兼性厌氧、无芽孢革兰阴性杆菌的统称，它们广泛存在于外界环境中，有的是人体皮肤黏膜表面的正常菌群组成部分，种类繁多，其中大多数是条件致病菌。由非发酵菌引起感染的报告近年来逐渐增多，特别是在医院感染中鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等占有重要地位。临床上需根据患者的痰液性状、影像学表现、炎症反应等来判断患者是否存在感染或者仅仅是定值，本研究中2组病原菌的分布有显著性差异，因此2组的比较在同一水平上保证了后续观察2组治疗反应、监测炎症因子水平变化的准确性。

本研究只招募了200名患者，样本量仍偏小，因此，我们仍需要更多可以与其他医院合作的大规模研究来分析益生菌发挥作用的机制。尽管存在这些局限性，但对于机械通气的危重患者，早期添加益生菌可有效预防或降低VAP的发生率，减少患者住ICU及住院时间，为患者家庭减轻医疗费用，其有效性及安全性均值得临床广泛应用。