肠道益生菌在儿童特应性皮炎中的应用

杨翌萱 姚志荣

(上海市交通大学医学院附属新华医院，上海 200092)

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是儿童常见的皮肤过敏性疾病，虽然临床表现多样，但基本特征是全身皮肤干燥、慢性湿疹样损害和剧烈瘙痒表现[1]。近十年余中国儿童的AD患病率显着提高，2002年顾恒等[2]对中国的10个城市进行学龄前儿童特应性皮炎现况调查，研究结果发现学龄前儿童AD患病率为2.78%，而在2014年一项对中国12个城市的流行病学调查中发现AD则已影响了30.48%的婴儿以及12.94%的幼儿与学龄前儿童[3-4]。免疫异常是AD发病的重要因素，其中辅助性T淋巴细胞(T helper cell, Th)2型炎症为基本特征。近年来发现AD的发生发展与肠道菌群紊乱间有密切关联，因此，越来越多的研究着重于使用益生菌以恢复AD患儿的肠道微生态平衡，改善疾病的情况。常用的细菌类益生菌如双岐杆菌、乳酸杆菌、酪酸梭状芽孢杆菌，而真菌类的较少使用，2002年Czerucka等[5]将布拉氏酵母菌归为啤酒酵母菌的一个亚种，是目前唯一一种可食用的真菌益生菌[6]。本文就肠道菌群与特应性皮炎的关系以及益生菌在儿童AD治疗中的应用进行综述。

1 特异性皮炎与肠道菌群

Wang等[7]采集35名新生儿1周岁时的粪样并随访18个月，发现AD患儿早期即出现肠道菌群的多样性降低。Bisgaard等[8]对411名新生儿进行1周岁、1岁的两次粪样采集并随访6年，提出婴儿早期肠道菌群多样性的降低与患AD风险的增加有关。研究认为AD的发生发展与肠道菌群的多样性降低有一定的关联，其中，AD患儿肠道菌群失衡主要为梭状芽孢杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的比例升高，双歧杆菌、乳酸杆菌比例的减少以及白念珠菌的比例增加[9-11]。但对于肠道菌群与特应性皮炎之间的具体作用机制、影响时间节点尚不明确。

2 肠道益生菌的作用机制

目前文献报道肠道益生菌包含维持菌群平衡、调节肠道免疫和营养肠道黏膜细胞等作用机制。

2.1 抗菌作用

益生菌会生产具有抗菌活性的化合物限制病原菌的生长。布拉氏酵母菌产生的碱性磷酸酶，以脂多糖为靶点可破坏大肠杆菌中的内毒素，从而抑制其活性[12]。双岐杆菌、乳酸杆菌产生的细菌素均可抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等的生长[13-14]。益生菌还可以影响黏蛋白的生成，提高在肠黏膜上的黏附率，减少病原菌结合位点的可用性，研究提出布拉氏酵母菌可以有效降低念珠菌对肠道黏膜细胞的黏附，抑制念珠菌的生物膜形成，并且通过代谢产出的癸酸阻止念珠菌的菌丝形成[15-16]。综上，肠道益生菌藉由分泌的多种蛋白酶、代谢产物或是黏附作用等不同方式阻止病原微生物的入侵及黏附，在肠道菌群动态平衡失调时重建正常的微生物群，抑制肠道有害菌的过度生长。

2.2 免疫调节功能

益生菌与上皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等之间的相互作用促使肠道微生物产生的代谢物发挥免疫调节以及抗炎作用，还促进细胞增殖、免疫球蛋白的产生等。双岐杆菌、乳酸杆菌可以提高抗炎因子水平如白介素6的表达参与抗炎作用[17-18]。布拉氏酵母菌可通过抑制白介素8、丝裂原活化蛋白激酶的水平和核转录因子κB信号通路或增加白介素4、白介素10等抗炎因子的水平来发挥抗炎作用[19-20]。研究发现嗜酸杆菌、干酪乳杆菌和布拉氏酵母菌会增加肠sIgA的分泌，提高肠上皮的屏障功能，阻挡病原微生物黏附于肠黏膜上，进而达到强化肠道免疫的作用[21-22]。当前研究认为肠道益生菌可以抑制促炎细胞因子、提高抗炎细胞因子以及抗体的产生，刺激T细胞增殖和树突状细胞的活化，进而调节先天性和适应性的免疫反应。

2.3 营养肠道黏膜细胞和调节机体代谢

肠道益生菌可提高多种酶及蛋白活性，发挥营养作用，维持肠道健康。研究表明益生菌分泌的多胺能够刺激肠道上皮细胞的异麦芽糖酶、碱性磷酸酶、乳糖酶等的活性和促进钠-葡萄糖转运蛋白的合成，进而增加肠黏膜营养物质的消化和吸收[23]。益生菌还可以调节脂肪酸的合成，脂肪酸会影响肠生理、生化功能，并且在屏障功能、抗炎功能和免疫调节途径中发挥作用[24]。

3 肠道益生菌在儿童AD中的应用

3.1 细菌类益生菌在儿童AD中的应用

目前较为广泛应用的益生菌为细菌类的益生菌，其中以乳酸杆菌、双岐杆菌为多，临床研究认为这两种菌株混合使用对AD患儿的治疗和预防效果较单一使用显著[25]。既往的基础研究发现双岐杆菌、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌等多种益生菌的组合在AD的动物模型中有一定的防治成效[26]。在一项临床研究中，研究者将40例AD患儿随机分为治疗组和对照组，给与治疗组益生菌的混合制剂(含乳酸杆菌、双岐杆菌等细菌)，研究发现在8周的治疗后，治疗组与对照组相比，前者的总IgE水平、AD评分(Scoring Atopic Dermatitis Index, SCORAD)较低，提示益生菌在AD患儿中的治疗作用[27]。Panduru等[28]的Meta分析提出母亲在妊娠和产后期间连续补充乳酸杆菌、双岐杆菌的混合制剂对婴儿有预防AD的作用。

3.2 真菌类益生菌在儿童AD中的应用

对于儿童AD真菌类益生菌的应用方面，国内外对其基础及临床研究甚少。有研究者将117例婴儿湿疹患儿住院患者随机分为治疗组和对照组，常规外用丁酸氢化可的松、莫匹罗星乳膏以及口服氯雷他定糖浆对症治疗，治疗组额外给予布拉氏酵母菌散剂治疗，研究表明在治疗1个月后，治疗组有效率(91.7%)明显高于对照组(63.2%)，而治疗3个月后的观察中发现，治疗组复发率(28.3%)明显低于对照组(68.4%)[27]。在一项针对50名湿疹患儿使用布拉氏酵母菌联合外用丁酸氢化可的松及莫匹罗星乳膏治疗(试验组)和对50名湿疹患儿只用丁酸氢化可的松及莫匹罗星乳膏治疗(对照组)的临床研究中，结果显示治疗7d后与对照组相比，试验组粪便中的大肠杆菌水平明显较低，而乳酸杆菌与双歧杆菌水平则较高[28]。在另一项对布拉氏酵母菌联合左西替利嗪治疗小儿特应性皮炎的疗效评估中，研究者发现在维持1个月的治疗后，布拉氏酵母菌联合左西替利嗪治疗的40名患儿临床疗效优于另外40名单用左西替利嗪治疗的儿童，且未见明显不适症状[29]。

这些研究结果提示应用益生菌可提高临床疗效，有助于提高肠道中益生菌的增殖，纠正肠道菌群紊乱，缓解AD患儿症状，可作为AD治疗的辅助用药。

4 小 结

肠道益生菌可以调节肠道免疫功能、增强屏障功能，进而改善肠道微生态。近年来，肠道菌群动态平衡失调与AD发生发展的关系引起高度重视，越来越多的报道提出口服益生菌能够防治过敏性疾病，然而对于AD患儿，目前肠道益生菌在儿童AD中的应用尚存在以下几个问题：已有的研究较多为短期的试验及随访，缺乏长期应用的安全性及有效性的评估；当前国内外研究及临床应用大多着重于乳杆菌、双歧杆菌等细菌类益生菌，真菌类益生菌的探讨及使用数量甚少；肠道益生菌治疗AD的具体机制及影响时间节点尚不明确。因此，需要基础与临床更加深入探讨其实用性及科学性，为有效防治儿童AD的发生与发展提供确凿的证据。