成纤维细胞生长因子21在血管性痴呆中的研究进展

楚新歌综述，崔春爱审校

0 引 言

血管性痴呆(vascular dementia, VD)是痴呆的一种类型，主要是由流向大脑的血流受阻或减少引起的进行性认知功能障碍，仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer`s disease, AD)的第二大类型[1]。有研究显示，成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21, FGF21)不仅能改善肥胖大鼠认知功能障碍，而且可缓解神经元的氧化损伤[2]，是特异性免疫治疗和靶向治疗中的研究热点。本文主要从FGF21在VD中调节炎症反应、防止氧化应激和保护神经元凋亡的作用机制等方面作一综述，旨为后续脑卒中、脑血管病及神经退行性疾病研究提供新的理论基础。

1 FGF21的概述

1.1 FGF21结构及基因表达FGF21是成纤维细胞生长因子家族中的一员，Nishimura等[3]于2000年首次从小鼠胚胎中鉴定了FGF 21，表明FGF21蛋白质由210个氨基酸组成，在氨基末端有30个氨基酸组成的典型信号肽序列，是由肝和脂肪所分泌的细胞因子，通过搜索美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)dna序列数据库，发现Fgf-21基因位于人ɑ1,2-岩藻糖基转移酶基因(ɑ1,2-fucosyltransferase gene)的5′-侧翼区域，利用核苷酸序列分析揭示人FGF21的氨基酸序列与小鼠FGF21氨基酸序列约有75%的同源性[3]，发现人fgf21编码基因的蛋白质由209个氨基酸组成以及由28个氨基酸组成的信号肽序列[4]；fgf21的mRNA主要在肝脏中表达，然后分泌至大脑、骨骼肌、胰腺、甲状腺等组织，且在脑组织中多个区域均有表达，特别是黑质、纹状体、海马、皮质等部位[5-6]。

1.2 FGF21信号轴FGF21分子作用机制是由FGF受体介导的，但FGF21与FGF受体(FGFR)的结合需要一种共受体，被称为β-klotho的单程跨膜蛋白[7]。研究表明，β-klotho与FGF21直接结合后，可激活FGFR，使FGF21与FGFR的N端结合；而β-klotho 与FGFR的C端结合，形成稳定的FGF21/FGFR/β-klotho复合物。在这一过程中，β-klotho作为主要靶向因子提供细胞特异性；FGFR作为驱动细胞内信号传导的催化亚基[8-9]，FGF21才能发挥作用。在禁食条件下，肝分泌饥饿激素-FGF21，通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，结合脂肪细胞中的βKL-FGFR1c复合物和视交叉上神经系统，对抗脂质积累和氧化应激反应[10]，并延长小鼠寿命。近期研究表明，FGF21通过激活ACE2/ Angiotensin-(1-7)信号轴，抵抗血管紧张素 II 引发的小鼠高血压和血管损伤[11]；总之，FGF21在脑内的表达及其受体和共受体的存在，也提示了FGF21在中枢神经系统中的潜在调节作用。

2 FGF21在血管性痴呆脑组织损伤中的作用

2.1 FGF21的神经保护作用自从FGF21被发现以来，人们对FGF21在脑内功能的认识有了很大的进步。研究表明[12]，因FGF21与肝素的结合亲和力极低，使得其能够通过简单扩散而穿过血脑屏障，并且在人和啮齿类动物的脑脊液中均可检测到FGF21，对神经损伤和认知障碍具有重要的保护作用。Shahror等[13]表明，重组人FGF21可显著改善由外伤性脑损伤引起的空间记忆缺陷、海马神经损伤和树突形态异常；Sanguanmoo等[2]也证实，FGF21可增强海马突触可塑性，增加树突棘密度，恢复脑组织线粒体功能；可以通过调控星形胶质细胞—神经元信号传导，减轻记忆功能障碍和神经变性[14]；也可通过抑制衰老和糖尿病小鼠大脑中的神经炎症和氧化应激，缓解神经变性，防治与衰老相关疾病[15-16]。以上研究表明，慢性缺血缺氧使神经细胞启动氧化应激、神经炎症、血脑屏障破坏和神经递质失衡等程序，最终引起神经细胞受损，导致VD[17-18]。因此，可认为FGF21可通过抑制氧化应激和神经炎症反应，增加抗氧化和抗炎调控，改善认知功能以及神经元的凋亡，FGF21或许是VD潜在的神经保护和治疗靶点。

2.2 FGF21可抑制氧化应激反应目前的研究认为，慢性脑灌注不足(chronic cerebral hypoperfusion, CCH)可导致一系列病理生理变化，导致认知缺陷，最终导致VD[19]。由CCH 引起的脑组织氧化应激损伤被认为是VD患者认知缺陷的关键机制，抑制氧化应激在 CCH治疗中具有有益作用[20]。氧化应激(oxidative stress, OS)是神经退行性疾病患者脑组织氧化和抗氧化机能失衡的一种状态[21]，会产生大量脂质过氧化产物和自由基，导致细胞通透性的增加，从而促进过度水肿和兴奋性递质的释放及其一系列神经炎症连锁反应，导致神经元死亡[22]。VD 患者的抗氧化酶活性降低，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase, CAT) 和谷胱甘肽(glutathione, GSH)。研究表明，FGF-21是一种有效的氧化应激抑制剂，通过刺激抗氧化酶的表达来抑制氧化应激反应，比如降低ROS和MDA水平，更新SOD、CAT、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和总抗氧化能力(total anti-oxidation capability, T-AOC)的活性以及降低小鼠大脑中的总胆碱酯酶(total cholinesterase, TCH)活性，从而保护大脑受损和衰老[23]。也有研究报道，FGF-21能改善肥胖大鼠认知障碍，缓解神经元的氧化损伤[2]。Yang等[24]通过缺血后再灌注大鼠模型研究中发现，FGF-21通过激活ERK1/2及PI3K/Akt信号通路，降低氧化应激，保护和修复缺血再灌注后受损神经元。

2.3 FGF21可抑制神经元凋亡VD是一种多因素疾病，神经元凋亡相关机制对于了解其发病机制具有重要意义。研究表明，FGF-21可通过抑制凋亡相关通路介导神经元凋亡，VD可能是由导致执行功能障碍和相关认知缺陷的关键神经元和树突突触改变所造成的[25]。Ye等[26]研究也表明，FGF-21通过FGF-21/FGFR1/β-klotho形成复合物，激活PI3K/Akt信号通路，抑制神经元凋亡，起神经保护作用。据报道，FGF-21主要通过恢复突触可塑性、树突棘密度、脑线粒体功能和细胞凋亡来抑制肥胖胰岛素抵抗大鼠的认知功能下降[2]；FGF-21还诱导原代星形胶质细胞和星形胶质细胞系中轴突样过程的延长，从而抑制神经元细胞的凋亡[27]。

2.4 FGF21可抑制神经炎症反应神经炎症是脑外伤、脑血管病及VD等神经退行性疾病病因学中的一个重要机制，脑缺血诱导的炎症因子表达与其密切相关，表现为脑组织中各种炎性细胞因子的过度表达、炎症细胞的激活及炎症相关信号传导[28-30]。同时，作为中枢神经系统内神经炎症和免疫监视的标志物，小胶质细胞是神经炎症和免疫反应的主要贡献者，VD引起的轻度认知障碍患者脑组织中有大量小胶质细胞被激活[31-32]。在病理条件下，小胶质细胞被迅速激活，并伴随着炎症细胞因子的诱导发生剧烈的形态和表型变化，即M1型小胶质细胞是一种产生促炎细胞因子的炎症表型，而M2型小胶质细胞是一种抗炎表型，可分泌抗炎细胞因子[33]。研究结果表明，重组人成纤维细胞生长因子21(rhFGF21)减弱了小胶质细胞向M1的极化表型，通过抑制NF-κB和升高过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator- activated receptorsγ, PPARγ)来调节小胶质细胞的激活，从而抑制炎症反应[34]。NF-κB是炎症反应中的重要转录因子，脑缺血缺氧可引起大量NF-κB活化，促进炎症细胞浸润，增加TNF-α和IL-1β等炎性细胞因子的表达[35-36]；而rhFGF21通过抑制NF-κB信号通路调控神经炎症，改善VD大鼠功能障碍的作用[37]。

2.5 FGF21可调控脑血管损伤脉络丛是中枢神经系统内的重要屏障组织，具有Klotho蛋白的高表达，在大脑和免疫系统之间起着“把关”作用。另外有研究表明，FGF21通过FGFR1/β-KL信号通路增强PPARγ表达，抑制单核细胞释放炎症因子，保护脑缺血损伤后的血脑屏障[38-39]；而 miR-128基因敲除小鼠通过靶向调控 PPARγ，抑制小鼠Aβ 的产生和炎症反应[40]。Yang等[24]研究表明，FGF21通过减低内质网应激来保护大脑中动脉闭塞大鼠和神经元细胞的脑缺血；FGF21通过诱导热休克蛋白家族A成员(HSP72)来保护脑微血管内皮细胞中缺氧诱导的损伤[41]。

3 结语与展望

综上所述，VD是由各种脑血管病引起缺血缺氧慢性认知功能障碍的神经退行性疾病，具有多变和不可预测的疾病进展性。随着老龄化社会的到来，脑血管病及各种神经退行性疾病的发病率高、趋于年轻化，严重危害人们的健康及生活质量。因此，有必要针对认知功能脆弱的年长者以及患有脑血管病的患者施以预防措施，提高“大脑的活力”，改善认知功能障碍的一种新的治疗策略。目前，VD的发病机制及脑内各种信号调控机制尚在探索阶段，且缺乏特异性治疗方法。

FGF在脑内具有潜在的神经保护功能，而“抗衰老”基因Klotho是 FGF21/ PPARγ信号转导通路的关键因子，FGF21 或许是老化过程中，很有前景的一个生物标志物，在调控脑内炎症反应以及神经元凋亡具有重要作用，认为FGF21可作为VD预防和诊疗中的作用靶点，通过调控FGF21/PPARγ/NF-kB 信号通路，改善慢性缺血缺氧诱导的认知功能障碍，可为血管性痴呆的诊治过程提供新思路，探索同类疾病靶向治疗提供新希望。