慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的研究进展

王亚芬，旷湘楠综述，尹玉洁，贾振华审较

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一个严重的全球性健康问题，是40岁以上人群过早死亡的主要原因。世界卫生组织预测，预计到2040年COPD将成为导致人类过早死亡的第四大原因[1]。COPD具有演变缓慢和系统性影响的特点[2]，常常伴有多种合并症，其中心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是最常见且重要的共病之一[3]。研究显示COPD患者中约50%的死亡归因于心血管事件[4]，严重影响了人类的健康状况和生存率。COPD与CVD有许多共同的危险因素，包括吸烟、环境污染、肺功能受损、不良饮食和生活习惯等[5]。COPD与CVD之间的机制联系是复杂的、多因素的。虽然CVD在COPD中的重要性已经得到公认，但COPD作为CVD的危险因素却不被了解及重视，CVD共识指南也并未将COPD列为CVD的重要危险因素[6]，所以在大多数CVD患者中就存在COPD的诊断不足的现象。在治疗方面，目前指南主要限于单个疾病的治疗，缺乏合并症的管理方案，且疗效评估不足，相关的随机临床试验开展也很少。本文就COPD与CVD之间共同的危险因素、相关机制以及治疗方面的进展作一综述。

1 共同风险因素

1.1 吸烟吸烟是最常见、最重要的危险因素之一，呼吸系统最先受累，心血管系统也常常受其影响[7]。研究报道，从2005年到2009年期间，美国每年因吸烟引发的心血管疾病死亡人数为151 000人，COPD为100 600人[8]。

1.2环境污染据世界卫生组织统计，2016年因环境空气污染导致全球700万人过早死亡，其中58%的死亡与缺血性心脏病和中风有关，18%的死亡与COPD有关。最近的研究表明，暴露于直径2.5微米或更小的小颗粒物和臭氧环境可能会对肺和心脏产生破坏性影响，增加因心血管和呼吸系统疾病导致的死亡率[8]。兔子在暴露于细小颗粒物后，不仅出现了肺部炎症，还出现了动脉粥样硬化及全身性炎症[9]。

1.3肺功能受损肺功能下降，其中1秒内用力呼气量(forced expiratory volume in1s，FEV1)下降是肺功能受损的重要表现，也是COPD发生和发展的重要因素。但自20世纪70年代中期以来，肺功能受损也被认为是CVD的重要危险因素，与CVD发病率和死亡率密切相关[10]。

1.4高脂血症高脂血症和CVD之间存在明确的因果关系，但高脂血症与COPD之间的关系尚未明确。有研究发现，COPD患者血液中氧化低密度脂蛋白平均水平显著升高[11]，重度的COPD患者血液中胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，同时高密度脂蛋白胆固醇水平降低[8]。可见高脂血症是COPD与CVD共同的危险因素。调节血脂可降低CVD的风险，但是否可改善COPD的演变并降低COPD恶化后发生心血管事件的风险还有待进一步研究。

2 共同病理生理机制

2.1 全身性炎症慢性全身性炎症被认为是COPD与CVD之间最重要的联系[12]。COPD的特点是气道、肺实质和肺血管对吸入物质(如香烟烟雾、颗粒物和空气污染物等)产生的强烈炎症反应。但研究发现，COPD患者除痰液和支气管肺泡灌洗液中炎症标记物升高，体循环中炎性标记物也出现了升高，这可能是由于吸入的有害物质直接或通过细胞因子的分泌从肺扩散到体循环而致[13, 14]，而全身性炎症例如C反应蛋白的升高[15]，又会导致动脉粥样硬化斑块的形成。所以有观点认为全身性炎症可能是肺部炎症从肺“溢出”到循环而形成的[13, 16]，这可能解释了为何COPD患者的CVD发病率高的原因。但是，有学者却认为COPD是与肺部炎症同时发生或先于肺部炎症发生的一种全身性疾病，全身性炎症反应除了可以影响肺外器官导致合并症的发生，还可反向加剧肺部炎症[17]，因此建议将COPD纳入“慢性炎症综合征”的一部分[18]。但是关于这方面的分歧，尚未有定论支持某一观点，仍需要开展深入的研究。

2.2氧化应激COPD引起肺部的氧化应激和活性氧的形成是将COPD和CVD联系起来的另一机制[19]，氧化应激的增加会引起炎性因子和炎性介质从肺部溢出进入体循环驱动全身性炎症反应，改变血管结构[4]，引起内皮保护介质失调，诱导内皮损伤，最终导致心血管疾病的发生[20]。有研究观察到暴露在烟雾中ApoE-/-小鼠的心脏线粒体DNA及蛋白的发生氧化损伤[21]，香烟烟雾诱导产生的氧化应激还会引起脂质修饰，增加氧化低密度脂蛋白，促进动脉硬化斑块形成[22]。可见，氧化应激是COPD与CVD的重要的发病机制之一。

2.3缺氧COPD患者在运动或病情加重期间会出现间歇性缺氧，在疾病后期还会出现持续性缺氧。缺氧会导致肺血管重塑和气道内皮功能障碍，诱发全身性炎症和氧化应激，升高C反应蛋白水平，增加泡沫细胞的产生，上调内皮细胞黏附分子的表达，最终导致动脉硬化等心血管疾病的发生[23-24]。缺氧还会引起血流动力学压力，有研究发现轻中度COPD患者的肺泡动脉差值的增加与主动脉脉搏波速度和高敏C反应蛋白有关[25]。正常受试者暴露在氧饱和度低于80%低氧环境1 h后，其心率和心脏指数都会增加[26]。可见，COPD对心血管系统产生的影响可能与间歇性或持续性缺氧有关。

2.4血管功能障碍血管功能障碍是联系COPD与CVD的重要机制，其中动脉僵硬度和内皮功能障碍尤为显著。动脉僵硬度对CVD事件具有很强的独立预测价值，被认为是COPD患者CVD风险增加潜在的预测因子[24]。有研究发现COPD住院患者的动脉硬度增加，并且重度COPD患者的动脉硬度高于轻度至中度COPD患者[27]，另外有研究还发现脉搏波传导速度与基本健康的中年男性肺功能中的FEV1相关[28]，可见动脉僵硬度可能与气流受限有关。目前关于内皮功能障碍在COPD与CVD之间作用机制开展的临床研究较少，但已研究发现轻度COPD患者的内皮微粒水平较高，重度COPD患者的内皮激活标志物升高，这说明COPD患者存在内皮激活和(或)损伤[29]，内皮祖细胞在COPD和CVD之间的联系中起着重要作用[12]。

3 治疗

3.1 基础治疗

3.1.1 戒烟戒烟可以预防COPD的进展并降低CVD事件的发生风险，研究发现，COPD患者通过戒烟可增加保护性高密度脂蛋白、降低全因死亡率和心血管死亡率[25]，但由于烟草的成瘾性，在实践中较难实现。

3.1.2疫苗接种接种流感疫苗可预防COPD急性加重，接种肺炎球菌疫苗可减少社区获得性肺炎或急性加重，CVD患者也可接种这类疫苗。有研究发现在COPD患者中，与未接种疫苗的患者相比，接种疫苗的个体因患流感相关住院率减少了38%[30]。接受灭活流感疫苗接种的冠心病患者中，一年内主要心血管事件减少了30%[31]；接种肺炎球菌疫苗患者的心血管事件风险也降低了14%，特别是在同时患有心血管疾病和肺部疾病的老年人中效果尤为显著[32]。

3.1.3肺康复训练肺康复训练可提高运动能力、减少临床症状、提高生活质量、降低医疗保健利用率，甚至还可能降低COPD急性加重后CVD的死亡率。一项荟萃分析发现，COPD患者的早期康复会使死亡率降低42%，与COPD相关的再入院风险降低53%、住院时间缩短4.27 d[33]。

3.2药物治疗

3.2.1 以COPD为中心的治疗对心血管事件的影响COPD和CVD常常合并发生，有研究发现，心血管疾病的发生几率与肺功能障碍的严重程度密切相关[7]。因此改善肺功能、治疗COPD似乎对减少心血管事件的发生是有益处的。因为COPD的本质是气流受限和气道炎性反应，治疗上主要以扩张支气管、抗炎为主，可以减少COPD患者的肺部炎症并缓解气流受限，药物主要包括支气管扩张剂及糖皮质激素类药物。①支气管扩张剂。支气管扩张剂是治疗COPD的主要药物，包括长效毒蕈碱拮抗剂(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)和长效β受体激动剂(long-actingbeta-agonist，LABA)，这类药物对支气管具有松弛和扩张作用，可缓解气流受限、抑制炎症、降低血管通透性、减轻水肿。但有证据表明使用LAMA和LABA可能会加重现有潜在CVD的症状，增加患CVD的风险，甚至导致恶性心血管事件的发生[34, 35]，这就使临床医生在对于合并有CVD的COPD患者用药时存在担忧，导致COPD治疗不足。但是一项大型COPD临床药物试验研究中发现，在运用LAMA噻托溴铵治疗后，COPD患者肺功能、生活质量明显改善，心血管系统疾病的死亡率也未增加[36]；另外一项荟萃分析评估了吸入LABA治疗COPD的心血管安全性，结果表明这些支气管扩张剂不会增加慢性阻塞性肺疾病致命性心血管事件的风险，且长期吸入LABA还能够显著减少致命性心血管事件的发生[37]，这可能是与这类药物可以减轻气道阻塞、改善肺功能、降低胸内压、改善右心室超负荷和左心室舒张功能障碍有关。②皮质类固醇。皮质类固醇(inhaled corticosteroids，ICS)具有抗炎作用，可通过抑制气道炎性细胞的活化和细胞因子的释放以及防止气道重构治疗COPD[38]，同时还可以抑制稳定期COPD患者的全身炎症[39]，对于急性加重期COPD患者可以在应用支气管扩张剂基础之上联用此类药物临床疗效显著[40]。最初研究发现只有非常低剂量的ICS才能降低患急性心肌梗死风险[41]。然而，欧洲呼吸学会一项关于COPD的研究发现吸入ICS布地奈德治疗可减少轻度COPD患者的缺血性心脏事件[42]。这很可能是因为ICS可以下调肺部炎症过程，减少炎症介质从肺部溢出到体循环，从而抑制了COPD患者全身性炎症反应，减轻了内皮功能障碍，延缓了动脉粥样硬化的发展[43]。

3.2.2以心血管疾病为中心的治疗对COPD的影响COPD患者CVD风险增加的潜在病理生理机制尚不清楚，可能与全身暴露于香烟烟雾或空气污染中的化学物质导致的动脉硬化、炎症和内皮功能障碍有关。因此，所以有学者认为治疗CVD可能会降低COPD患者的发病率和死亡率。有研究发现使用心血管疾病的治疗药物，如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ型受体阻滞剂、他汀类药物、抗血小板药物或肾上腺素受体阻滞剂等治疗急性加重期COPD可明显提高存活率，减少住院时间[43]。①血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂。研究发现，肾素-血管紧张素系统可以诱导肺中促炎介质的生成参与COPD的发病机制[44]，且可通过血管紧张素受体1(angioten-sin receptor1，AT1)产生活性氧，促使线粒体功能障碍，导致氧化应激和氧化还原信号传导受损。血管紧张素II可对T细胞反应进行免疫调节，还可刺激细胞因子的释放介导与COPD相关的肺组织损伤[43]，还可通过AT1受体诱导支气管收缩。因此血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)、AT1受体拮抗剂及血管紧张素II受体拮抗剂均可阻断血管紧张素II的促炎作用[44]。在新墨西哥州的一项队列研究中发现，ACE抑制剂可能对吸烟者肺功能中FEV1的快速下降有保护作用[45]。有研究发现，入院前使用ACE抑制剂可降低因COPD急性发作住院患者的死亡率[46]。使用ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂会降低COPD患者发生肺炎的风险[47]。但也有研究报道，使用ACE抑制剂福辛普利3个月并不能改善COPD合并骨骼肌障碍患者的股四头肌功能或运动性能[48]。②他汀类药物。他汀类药物不仅可以降低血清胆固醇水平，同时还具有抗炎、抗氧化、免疫调节、改善内皮细胞功能和抗血栓作用，临床上多用于治疗动脉粥样硬化、冠心病、中风等心脑血管疾病。有报道，他汀类药物对COPD具有治疗作用，如一项荟萃研究发现，他汀类药物治疗不仅可以显著改善运动能力、肺功能和生活质量[49]，还可将恶化风险降低36%[50]。他汀类药物还可抑制甲羟戊酸途径防止脂多糖对呼吸道产生有害影响[43]，降低急性香烟烟雾诱导的炎症和氧化应激[51]，抑制弹性蛋白酶诱导小鼠肺气肿的发展[52]。他汀类药物能发挥此类作用可能是通过其抑制三磷酸鸟苷，减少炎症和氧化应激进而对肺部和全身产生抗炎作用实现的[53]。然而，这些发现对于评估他汀类药物治疗COPD的临床益处仍有争议。如对900名COPD患者(不患有心血管疾病、糖尿病)每日给予辛伐他汀治疗的研究发现，服用辛伐他汀对降低COPD患者急性加重率或首次急性加重时间并没有益处[54]。所以，他汀类药物也有可能仅对患有明显CVD的COPD患者有益。③β-受体阻滞剂。β-受体阻滞剂是治疗心力衰竭、心房颤动和急性心肌梗塞的关键药物，但是此类药物在COPD中的应用还未完全明确。既往指南通常将COPD和哮喘列为使用β-受体阻滞剂的禁忌症，原因是这类药物可能会诱发呼吸困难、支气管痉挛、恶化肺功能。但是近些年研究表明，尤其是心脏选择性β-受体阻滞剂可能会使COPD患者受益，甚至降低死亡率。如一项队列研究的荟萃分析表明，β-受体阻滞剂的治疗使总死亡率降低了28%，COPD急性加重的相对风险降低了37%。对于患有与COPD相关的CHD或心力衰竭的患者，总体死亡率的风险也分别降低了36%和26%[55]。另外初级保健队列数据表明，使用β-受体阻滞剂不仅可以改善心力衰竭，还会降低COPD的全因死亡率、肺部恶化率[56]。虽然目前指南中已多次强调心脏选择性β-受体阻滞剂并非COPD患者的禁忌，但是在临床中仍然存在应用不足的现状。④钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCB)。CCB广泛应用于心绞痛及高血压病的治疗。研究报道，哮喘患者在服用钙通道CCB加洛帕米治疗12个月后，哮喘症状和支气管平滑肌重塑明显减轻[57]。CCB尼卡地平可通过削弱辅助型T细胞2依赖性炎症来改善小鼠哮喘症状[58]。COPD的主要特征是气道平滑肌痉挛收缩引起的通气功能障碍，但是对于运用CCB治疗COPD的疗效尚有待于进一步研究，这或许将为COPD合并CVD的临床治疗开辟新途径。

4 结 语

COPD合并CVD不仅发病率高、治疗难度大，且预后也要比单一疾病更差。但是目前COPD与CVD共同风险因素、共同机制及治疗方案的研究还处于早期阶段。因此，COPD合并CVD的联合管理是一个亟待解决的重要课题。在未来的研究中，一方面，临床医师不仅需要对CVD患者进行COPD风险评估，COPD患者的CVD风险评估也必不可少，这样可尽可能减少漏诊率；另一方面，展开基础研究，深层剖析2个疾病之间的共同机制，寻找新的靶点，指导临床药物研发；最后，针对合并症的管理用药，开展大型随机对照试验研究，建立高质量的循证治疗指南，指导临床医合理用药，使患者获取最大利益。