关注创伤性急性肾损伤规范化诊疗

杨向红

0 引 言

严重创伤是全球关注的重要公共卫生问题，约占全球死亡的9%，每年超过500万人死于各种创伤，更已成为青壮年的头号杀手[1]。创伤性急性肾损伤(trauma induced acute kidney injury, TIAKI)指创伤后引起的肾功能在短时间内急剧下降而出现的一组临床综合征，其发生率高，并与创伤患者的不良预后息息相关，是创伤患者死亡的第三大原因[2]。随着创伤急救技术的进步，创伤患者的即时生存率不断提高，因创伤导致的包括急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)在内的器官功能的维护逐渐成为创伤治疗的挑战。TIAKI规范化的诊疗有助于改善预后，故临床实践中应提高对TIAKI的认识，重视TIAKI的规范化诊疗。

1 TIAKI的流行病学

据统计，75%～95%的TIAKI发生在创伤发生5 d内，其中收住ICU的患者和所有创伤患者从创伤到AKI诊断的中位数时间分别为3 d和2 d[3-4]。不同研究报道的TIAKI的发生率差异很大，原因在于不同研究的创伤人群不同，诊断标准不一及诊断AKI的时间差异。一项针对收住ICU的严重创伤患者的荟萃分析显示TIAKI发生率为24%，其中13%为轻度AKI, 5%为中度AKI, 4%为重度AKI，约10%的AKI患者使用肾替代治疗，相当于总创伤人数的2%，AKI患者的绝对死亡率为27%，AKI患者的死亡风险是非AKI患者的 3.4倍，并延长收住ICU时间6 d[3]。一项针对创伤人群的多中心研究纳入了3111例创伤患者，采用RIFLE标准计算出AKI发生率13%，其中7%为AKI风险期，3.7% 为损伤期，12.3% 为衰竭期，行肾替代治疗患者占1.6%；而一旦患者合并失血性休克，AKI发生率上升至42.5%。同样，AKI的发生是其死亡的独立危险因素(OR=2.321)[4]。包含988 988例患者的美国创伤数据库资料显示，0.68%患者诊断为AKI3级[5]。国内一项包含4221例创伤患者的回顾性研究显示，按改善全球肾病预后组织(The Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDGIO)AKI诊断标准：AKI发生率为11.6%，57.1%为AKI I级，19.8%为2级，23.1%为3级,院内病死率高达46.0%，病死率与AKI的严重程度显著相关,AKI I级、2级、3级患者院内病死率分别为30.1%、54.6%和77.9%[6]。美国一项纳入982例既往无肾病史的严重钝性伤患者的多中心研究显示，采用RIFLE标准计算AKI发生率为26%，AKI风险期、损伤期及衰竭期患者院内病死率分别为19%、32%和51%[7]。可见TIAKI具有发病率高，预后不良的特点，故我们在临床实践中应多加关注。

2 TIAKI的病理生理机制

TIAKI是一种由多种原因引起、异质性很大的临床综合征，其病理生理机制相对错综复杂[8]。传统观点认为TIAKI发生最主要机制为创伤后出现失血性休克导致的全身及肾局部的血流动力学变化，主要表现为肾低灌注的缺血缺氧性肾损伤及复苏后引起的缺血再灌注导致的肾氧化应激损伤[9]。其次是创伤常累及到肌肉丰富的部位易引起横纹肌溶解，释放的肌红蛋白既对近端肾小管细胞具有直接毒性，又通过生成管型阻塞远端肾小管，同时也因坏死物质刺激肾血管痉挛而加重肾缺血[10]。肾被坚固的纤维和厚的肾周脂肪囊包围，且为腹膜后器官，因此直接肾损伤并非TIAKI的主要原因；但研究显示严重的肾脏直接损伤也可使 AKI 风险增加4～8倍。超过25%肾血流中断还是导致慢性肾病发生的独立危险因素[11]。创伤过程中合并脓毒症及创伤救治的一些措施也是引起TIAKI不可忽视的原因。如休克时大量液体复苏引起液体过负荷或出现腹腔间隙综合征亦会通过加重肾间质水肿，导致肾小球囊内压增高，肾小球有效滤过率下降；失血性休克需大量输血时也会出现含血红素蛋白介导的直接近端小管细胞毒性。休克复苏时羟乙基淀粉的使用与晶体液复苏相比，肾损伤发生风险明显增加[12]。

近年来随着对TIAKI病理生理机制研究的深入，逐渐发现创伤后全身和肾局部的免疫反应在TIAKI的发生发展过程中起了举足轻重的作用[13-14]。创伤发生后数分钟内即可触发全身先天免疫反应，释放各种损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)和病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，被免疫细胞表面的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)识别，启动全身炎症反应，凝血级联反应，这又加重免疫屏障紊乱，导致更多的DAMPs和PAMPs释放，从而产生先天免疫反应的恶性循环，最终导致多器官功能障碍。肾小球的先天免疫反应也同样被激活，主要表现为高迁移率族蛋白-1和组蛋白等DAMPs的释放，血管内皮损伤引起糖萼结构的脱落，内皮下组织因子的暴露，血小板活化，凝血级联反应被激活，导致肾周围血管系统的血栓形成，进一步造成肾血流减少。肾小管周围氧张力低，使其比肾小球更容易受到创伤引起的缺血缺氧性损伤，表现为肾小管上皮细胞肿胀、绒毛退化、极化丧失、空泡化、肾小管扩张、局灶性细胞凋亡和坏死周围血管系统的血栓形成；同时肾小管上皮细胞本身也会通过产生DAMPs、PAMPs和释放各种细胞因子促进炎症反应，树突状细胞感知DAMPs和PAMPs，通过肾淋巴管迁移以激活适应性免疫系统，进一步加重肾损伤。

更值得关注的是，TIAKI发生时肾几乎与其他所有远隔器官之间均存在交互作用[13]。一方面远隔器官功能障碍会影响肾的大循环和微循环的灌注导致肾损伤的发生；另一方面TIAKI时又可以通过水-电解质失衡导致各器官水肿，器官-血屏障功能破坏等引起氧输送障碍，同时TIAKI的免疫炎症反应促进炎症介质的释放和浸润到远隔器官，加重远隔器官的损伤，并引起多器官功能障碍的发生、发展。如创伤性颅脑损伤时，通过交感神经刺激、下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活和神经炎症引起肾损伤；TIAKI时又通过水通道调节异常、血脑屏障破坏、肾脑反射等导致脑功能障碍[15]。一项对创伤患者的研究表明，需要机械通气的急性肺损伤是AKI的危险因素[16]。机械通气本身也与早期AKI的进展独立相关。TIAKI导致肺离子通道和转运蛋白的下调，增加肺泡液渗漏，出现肺水肿。肠道损伤通过肠屏障破坏，促进菌群移位而引起肾损伤；肾损伤又通过炎症反应、肠道水肿、肠上皮细胞和内皮细胞的凋亡坏死、肠道屏障进一步破坏而引起肠功能障碍[17]。

3 TIAKI的规范化诊疗

规范化的AKI诊疗有助于改善AKI患者预后。尽管TIAKI异质性大，但TIAKI的临床实践过程中我们还是应该遵循AKI规范化诊疗的5R原则，即风险筛查(Risk)、早期识别(Recognition)、及时处理(Response)、肾替代治疗(Renal replacement therapy，RRT)及肾脏康复(Renal rehabilitation)。

3.1风险评估TIAKI风险包含非特异性的AKI风险，如患者年龄、男性、非裔美国人血统、肥胖、慢性肾病、糖尿病、慢性高血压等，以及创伤相关的特异性AKI风险，如创伤严重程度、创伤性质、创伤部位、是否发生横纹肌溶解症、是否休克、输注红细胞的量等[3]。针对ICU严重创伤患者AKI发生风险的Meta分析显示腹部创伤和脓毒症使发生AKI的OR值增加至3以上；糖尿病、高APACHE II评分、低GCS评分、休克、高创伤严重度评分以及高龄患者发生AKI的OR值大于2；慢性高血压和非洲裔美国人也与风险增加有关[3]。但与其他AKI不同，静脉注射造影剂的患者较少发生AKI，分析其原因可能与创伤患者通常更年轻、很少合并肾基础疾病有关[3]。故建议针对创伤患者并不限制采用增强造影等检查来明确诊断。Haines等[18]基于入ICU时的资料对830名创伤患者利用回归分析构建了AKI预测模型，并用564位进行了模型验证显示第1个血清肌酐、血磷、24 h内输血量、年龄是主要风险因素。临床实践中应第一时间进行上述TIAKI风险筛查。

3.2早期识别早期识别、早期干预是TIAKI管理的关键。既往研究构建了中重度颅脑损伤预测继发性AKI发生风险的列线图模型[19]。年龄≤30岁为0分，每增加5岁列线图评分增加14分，基础Scr水平每增加10 μmol/L列线图评分增加2.7分，APACHEIⅡ评分每增加5分列线图评分增加7.5分，甘露醇使用量每增加0.2 g/kg列线图评分增加4分，急性呼吸衰竭19分，各项预测指标积分之和对应的预测概率值即为预测的发生风险值。采用ROC曲线评估列线图模型区分度，得到曲线下面积为0.799。国外研究发现，利用人工智能机器学习法构建的包含生物标志物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和N末端B型利钠肽的TIAKI预测模型较基于肌酐、尿量的KDIGO的AKI诊断标准提早61.8 h[20]。针对任何创伤患者均建议使用KDGIO诊断标准，至少每6小时监测尿量、每天监测肌酐以早期临床诊断。有条件，可以借助早期电子预警系统、预测模型来早期识别TIAKI。

3.3早期处理创伤管理首先稳定重要的生理功能，应积极纠正可逆性病因，优化容量、优化血流动力学。出现失血性休克的严重创伤患者应该采用损伤限制性液体复苏。Meta分析显示损伤限制性液体复苏较正常液体复苏组相比病死率降低、多器官功能障碍发生率降低，但AKI发生率无显著性差异[21]。文献报道48 h内液体正平衡>2 L使得AKI发生风险增加1.98倍；且每增加1L液体正平衡，AKI风险增加1.22倍[22]。临床实践时，尽可能根据血流动力学监测优化容量，避免液体正平衡，并选择合适的复苏液体，以平衡盐为主，避免羟乙基淀粉以减轻肾损伤和凝血障碍的风险。当存在横纹肌溶解时，应积极碱化尿液，尽可能保证尿量>2 mL/(kg·h)。当肌酸激酶水平>5000 U/L时可尽早行肾替代治疗。需强调的是，用于稳定患者的治疗干预措施，如机械通气、大量输血或使用某些有一定肾毒性药物等，会不同程度加重肾损伤[13]。因此应关注并动态监测尽可能避免造成医源性AKI加重。

3.4肾替代治疗目前针对TIAKI患者进行RRT治疗时机、方式等尚未明确的标准。有学者建议参照急性透析质量倡议组织(Acute Dialysis Quality Initiative)的推荐意见：根据肾的需求和能力，针对每位患者进行个体化的RRT治疗[23]。当TIAKI患者出现难以纠正的水、电解质酸碱平衡紊乱和明显的容量过负荷时，是行肾替代治疗的紧急指征。为减少大量输红细胞带来的AKI，可考虑尽早，甚至在术中就可以实施RRT治疗。针对血流动力学不稳的患者，连续性肾替代治疗首选。由于创伤患者本身存在出血风险，无禁忌首选使用枸橼酸局部抗凝。当水、电解质和酸碱平衡紊乱得以纠正；尿量>1000～1500 mL/d，可考虑停止行肾替代治疗。

3.5肾脏恢复TIAKI不仅影响患者的短期生存率，也会引起慢性肾病的发生；但具体的发生率目前缺乏数据，建议对TIAKI患者出院后应定期3～6个月复查肾功能，必要时肾内科门诊随访以帮助判断其远期肾脏康复情况。

4 展 望

TIAKI对严重创伤患者而言是常见的综合征，更与其不良预后息息相关。临床上需提高对TIAKI的认识，挖掘其潜在且特有的损伤标记物，借助人工智能来构建预测模型等来帮助早期识别、早期诊断，积极纠正休克、聚焦解决创伤诱导的DAMPs和PAMPs生成、肾代谢和氧自由基应激损伤、微循环及线粒体功能障碍等新的治疗靶点[13]。更深入地了解创伤时肾与远隔器官的交互作用以寻求新的治疗策略，从而改善患者的预后将是进一步研究的方向。