进展期胰腺癌的综合介入治疗现状

戴福宏 牛树国 颜克松 柴文晓

（甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000）

胰腺癌占全部肿瘤的1%～2%，约90%为导管腺癌，胰头癌约占70%～80%；多见于40 岁以上人群，以40～70 岁为发病高峰；男女发病比例约2-5：1［1］.胰腺癌恶性程度极高，进展迅速，死亡率高，5 年生存率不到10%，但起病隐匿，早期症状不典型，就诊时大部分患者已属于中晚期［2］.手术切除是胰腺癌患者获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法，但80%以上的胰腺癌患者因局部进展而失去手术机会.

局部进展期胰腺癌指胰腺肿瘤局部浸润广泛，合并周围重要血管受累而无远处转移的胰腺癌，与合并远处转移的胰腺癌一并被列为晚期范畴，属于不可切除胰腺癌［3］.局部进展期胰腺癌治疗方式虽然较多，但是缺乏共识，因此进展期胰腺癌的治疗是一个挑战.在这些情况下，有几种局部微创介入技术可供选择，其综合和个体化应用在临床中具有广泛的应用前景.

1 经动脉灌注化疗/栓塞术

动脉内灌注化疗术（transarterial infusion chemotherapy，TAI）是指经动脉内将导管或微导管插入到胰腺癌病灶主要供血动脉，根据临床资料所确定相应化疗药物及其方案，将药物在一定时间内经导管灌注到肿瘤组织内的治疗方法［4］.化疗栓塞术是指在灌注结束后，用栓塞材料阻断肿瘤供血动脉，引起肿瘤缺血坏死.Bin Qiu等［5］对224次TAI预后进行了分析，72例（62.6%）患者实现了疾病控制（即完全缓解、部分缓解和病情稳定），中位无进展生存期和中位总生存期分别为56 天和147 天. TAI 治疗胰腺癌是一种安全有效的方法.但近年来对TAI 治疗胰腺癌的研究逐渐减少，部分原因是由于新的消融技术的应用.

2 局部消融术

局部介入消融术是利用各种形式的能量（电脉冲、光、电离辐射、热）有针对性地局部破坏肿瘤组织，同时保护周围的健康组织.根据消融温度分为热消融（Thermal Ablation）、冷冻消融（Cryoablation）和常温消融.热消融通过加热使细胞凝固性坏死，经典的热消融技术有射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）和微波消融（Microwave ablation，MWA）.热消融和冷冻消融过程的一个共同局限性是邻近大血管的病灶由于血液的流动导致血管附近的消融效率降低. 在姑息治疗的情况下，局部消融的目的是减轻疼痛，减缓疾病进展或通过减少肿瘤质量延长生存期.

2.1 射频消融

RFA 是利用射频电极发出高频率射频电流，在高频振荡下，肿瘤组织、细胞内的离子高速振动摩擦生热，产生高温导致肿瘤组织凝固性坏死.射频消融可在术中直视下进行，但临床中更多是影像引导下经皮穿刺射频消融，该方法适用于实体、边界清晰的肿瘤，电极放置在肿瘤中心，根据不同功率产生相应大小范围的消融区域.为了避免正常组织中的热相关并发症，应在消融区域周边保留安全距离（血管至少5mm，十二指肠至少10mm）.余天柱等［6］采用CT 引导下RFA治疗晚期胰腺癌患者，接受治疗期间及术后均无严重的治疗相关不良事件，说明RFA治疗晚期胰腺癌的可行性和安全性.

2.2 微波消融

MWA 是利用消融针电磁波引起极性分子（如水）的高速振荡，摩擦产生高温导致组织凝固性坏死［7］.微波可以通过高阻抗的生物组织传播，从而使热量到达更大的组织.因此，MWA比RFA的消融速度更快、范围更广，但消融区的大小更难预测［8］.

与其他部位实体肿瘤相比，国内胰腺癌MWA治疗的研究相对较少.徐艳军等［9］的研究显示16例进展期胰腺癌患者MWA 术后联合吉西他滨化疗具有协同作用，较15例单纯药物化疗患者在疾病控制率、疼痛缓解率和延长患者生存期方面更优，而不良反应与单纯化疗相似，出现的并发症为消融后综合征、一过性淀粉酶升高、胰瘘和胃肠道反应.

2.3 冷冻消融

冷冻消融治疗肿瘤的主要机制为冷冻对靶组织的物理性杀伤灭活，通过冷冻和复温对组织的立即损伤；同时，冷冻引起微血管收缩、血栓形成导致微循环淤滞；而且，冷冻肿瘤细胞坏死后产生特异性肿瘤抗原，可以被机体抗原递呈细胞识别，刺激机体产生特异的免疫抗体，通过抗原抗体结合启动针对肿瘤细胞的特异性免疫杀伤，可以清除残留的肿瘤细胞.一项氩氦刀冷冻消融治疗不可切除胰头癌术后免疫指标检测的研究［10］发现，冷冻消融组术后14天CD4、CD8、CD4/CD8、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平明显升高，可有效提高患者免疫水平.

最早应用于临床的氩氦冷冻系统是利用气体节流技术，氩气可使针头处温度下降至-165℃，而氦气可使靶组织温度从-140℃缓慢复温至20～40℃，冷热交替引起细胞坏死. 近年来国产冷冻消融系统利用液氮制冷，利用酒精蒸汽加热，可以产生与氩氦刀类似的冷冻效果和升温效果，临床疗效可靠［11］.张彬等［12］采用术中冷冻消融治疗局部进展期胰腺癌，术后患者疼痛评分较术前明显降低，血清免疫学指标在术后1 周上升达到峰值，症状缓解率较高，可使胰腺癌的局部消融治疗更精准，风险最小化.另外胰腺肿瘤冷冻消融联合腹腔神经丛阻滞疗法可有效治疗中重度癌性腹痛，与肿瘤分期及肿瘤发生部位无关［13］.

2.4 不可逆电穿孔

不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）又称为纳米刀，是插入组织内的电极之间释放超短高压电脉冲，使细胞膜上出现纳米孔，导致细胞不可逆损伤，进而导致肿瘤细胞凋亡，IRE 可导致高膜含量细胞（肿瘤细胞）的选择性破坏，而含有许多弹性纤维和胶原的结缔组织以及血管或胆管不受损伤［14］.由于非热作用机制，不会发生凝固性坏死，因此IRE可在脉管结构（血管、胆管）附近进行，具有保留消融区域血管的完整性、无热沉效应的特殊优势，在治疗晚期胰腺癌的治疗中获得广泛的肯定［15］.但IRE技术相对复杂且价格昂贵，因此主要用于不能用热疗方法治疗的肿瘤［16］.

除了使用IRE 进行局部肿瘤控制外，在一项对36例患者的回顾性研究中［17］，调查了相关IRE并发症的发生率，共有15 例（41.7%）患者出现不同程度的并发症，包括脾梗死、房颤、门静脉血栓、胰瘘、假性动脉瘤、消化道出血、肝脓肿及重症胰腺炎.不同的研究者观察到的并发症发生率不同，这可能是由于各中心纳入的患者不同，但也取决于术者的经验.

2.5 高强度聚焦超声

高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）肿瘤消融是利用高频超声波成像聚焦于肿瘤，导致热坏死和机械性坏死［18］.在对30名局部晚期胰腺癌患者进行的研究中，报告了中位生存期10.4 个月（95%CI：7.93-12.8），6、12个月生存率分别为66.7%和20%［19］. HIFU 治疗能够有效抑制肿瘤生长，减轻肿瘤负荷，延长胰腺癌患者的生存期，且不良反应少，是非手术胰腺癌患者的治疗方法之一.Cox多因素分析显示影响MST 的主要因素为：临床分期、消融疗效以及联合治疗，可能的并发症包括轻度皮肤烧伤和胰腺炎［20］. HIFU 热消融是缓解疼痛治疗的有效选择，从而提高生活质量，尤其是对于较大的局部晚期胰腺癌.

3 125I放射性粒子植入术

125I 放射性粒子植入，也称为近距离放射疗法.125I放射性粒子能持续释放γ射线，半衰期为60.14 天，γ射线比X 射线光子能量高、波长更短，穿透能力更强，可持续破坏肿瘤细胞的DNA合成，从而阻止肿瘤细胞增殖，由于辐射半径较短，可以选择性、高效地杀死癌细胞，而不会对邻近细胞造成重大伤害［21］.此外，它还具有手术时间短、出血少、并发症风险小、医疗费用低等优点.因此，对于不可切除的胰腺癌患者或拒绝接受手术的患者，它仍然是一个很好的选择.125I粒子通常在CT或超声引导下植入，也可在开腹术中直视下植入.术后患者陪员需做好辐射安全防护.

放射性125I粒子植入在控制肿瘤生长、延长生存期、缓解疼痛等方面具有良好的效果［21］.一项纳入10 篇文献共582 例患者的meta 分析［22］显示：125I 粒子植入+化疗组患者客观有效率、疼痛缓解率、6 个月生存率和12 个月生存率均显著优于单纯化疗组（P＜0.05）；但125I 粒子植入+化疗组术后胰瘘、胆瘘、腹腔感染、胰腺炎发生率显著高于单纯化疗组（P＜0.05）.对于癌痛明显的患者，CT引导下125I粒子植入还可以有效缓解胰腺癌患者疼痛状况，明显改善患者总体生活质量［23］.

4 综合治疗模式

4.1 综合介入治疗

介入治疗可用于治疗不可手术切除或手术风险高的肿瘤，也可在手术之前或手术后进行治疗，并可降低局部复发的风险.胰腺癌全程治疗涉及多个科室的协同合作，多学科团队（MDT）能整合各个科室优势，为患者提供最优化的诊疗方案，有助于进一步提升我国胰腺癌诊疗水平［24］.

冷冻消融和热消融主要的局限是处在消融边界的肿瘤细胞可能会存活，导致术后肿瘤局部进展，因此可在消融边缘植入125I粒子以进一步控制病灶［21］.仝昊等［25］的研究证明IRE术中联合125I粒子植入术治疗不可切除胰腺癌安全、有效，未增加术后并发症发生率，可明显缓解术后疼痛症状，提高患者生存质量.介入技术的综合运用可以提供个体化的医疗选择，同时介入技术在肿瘤并发症的处理方面也具有独特的优势.

4.2 介入联合化疗

多药化疗辅助治疗（FOLFIRINOX）大大延长了可切除胰腺导管腺癌患者的生存期，不幸的是，对晚期患者的治疗进展并不大.因此，旨在识别细胞毒性药物反应的生物标记物以及化疗、靶向治疗和免疫治疗的研究工作是至关重要的.赵玉琪等［26］分析50例进展期胰腺125I联合全身化疗患者平均生存时长和中位生存期分别为（12.81±0.59）个月和12个月，显著优于全身化疗组的（8.27±0.43）个月和9个月（P＜0.05），而安全性更高.

在包括胰腺癌在内的大多数癌症的治疗中，联合治疗已被证明比单药治疗更有效［27］.抗癌化疗和免疫治疗药物联合使用，通过进一步抑制耐药性，促进细胞凋亡，减少肿瘤生长和肿瘤进展，以一种叠加的方式增加疗效［28］.例如，吉西他滨和白蛋白-紫杉醇成为胰腺癌转移患者的传统治疗方案，显著提高了患者的总生存率.

与化疗/放疗相结合，RFA可以对生存率产生有益的影响.在一项单一随机研究中［29］，仅接受全身姑息治疗的胰腺导管腺癌患者的平均OS 为13个月，系统治疗与RFA相结合，平均生存期为30 个月.不可逆电穿孔消融常与放化疗、免疫治疗等相结合，以提高疗效.临床研究证实采用不可逆电穿孔消融治疗局部晚期胰腺癌可提高患者生存期，不可逆电穿孔消融与放化疗联合，患者中位生存期可达24.9 个月.在未来的研究中，新辅助治疗后行局部消融或手术切除的研究将为进展期胰腺癌的的治疗提供新的思路.

4.3 介入联合免疫治疗

冷冻消融可产生自身抗原，激活免疫系统，但远隔效应作用微弱，纳米刀消融作为一种姑息治疗技术，属于局部治疗，无法控制远处转移及复发，因此，介入技术加以细胞免疫治疗技术可能增加抗肿瘤效应，杀伤残存肿瘤细胞，减少肿瘤的复发和转移.纳米刀消融后，肿瘤相关的免疫抑制被解除，由CD4+T 细胞辅助、IgE 介导的抗肿瘤作用显著加强，IRE 术后的14天内为免疫治疗的窗口期［15］.CAR-T 疗法是一种新型嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法，通过非主要组织相容性抗原复合物限制性的方式识别特定抗原杀伤肿瘤细胞，极大程度提高细胞毒性T 淋巴细胞为主导的抗肿瘤免疫作用，具有靶向性强、疗效持久、发展速度快等优点.

晚期胰腺癌病人均应进行MSI/MMR/TMB 检测.建议将免疫检查点抑制剂，如程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体用于具有高度微卫星不稳定性（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）或错配修复缺陷（different mismatch repair，dMMR）分子特征的转移性胰腺癌病人.

4.4 介入联合放射治疗

在立体定向放射治疗（SBRT）中，高剂量辐射（6-25Gy）在几个疗程内应用于有限的靶体积，电离辐射导致自由基的形成，这些自由基破坏相关细胞的遗传物质，从而导致细胞凋亡.胰腺癌组织属于乏氧性肿瘤，对常规放疗不敏感.介入治疗的局部肿瘤灭活作用和放射治疗相结合，可产生治疗的协同效应.胡晟［30］通过介入组与介入合并放疗组临床对照，发现PGE2、CGRP 水平及疼痛评分明显低于对照组，而β-EP 水平及肿瘤坏死体积明显高于对照组，说明放疗与介入治疗可降低胰腺癌患者血浆β-EP、PGE2、CGRP 水平，减轻患者疼痛，改善患者生存质量，治疗效果显著，安全可靠. 放疗的并发症包括疲劳、腹痛、恶心和骨髓抑制，较少见的有溃疡、胃炎、肠炎和十二指肠溃疡等［31］.在计划和实施SBRT时，必须考虑胰腺随呼吸的运动，以便有效治疗肿瘤，同时保护邻近组织.

总结

介入治疗技术发展迅速，适用于原发肿瘤的控制，也适用于肿瘤切除后复发的治疗，不同技术有各自的优点和缺点.它们必须针对特定的病人和情况制定个性化治疗方案.局部介入技术可改善不能切除的胰腺癌患者的生活质量，并可能改善预后. 然而，由于目前缺乏充分的临床数据，介入技术的综合应用仍需要进一步的探索和研究.