右丙亚胺对表柔比星方案化疗乳腺癌患者表柔比星心脏毒性的预防作用观察

杨孟达，张鹏程，张迅，赵晶晶，张也，晏大学

锦州医科大学湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院研究生培养基地，湖北襄阳 441000

据《2020 年全球癌症统计报告》，乳腺癌新发病例226万人，为占比最高的癌症［1］。近年乳腺癌发病率持续每年3.5%的速度增长，且有低龄化趋势［2］。乳腺癌治疗方式包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗［3］。化疗是乳腺癌治疗的基本手段，由于蒽环类药物疗效和兼容性好，常作为一线方案，其中表柔比星常为首选用药［4-6］，但此类药物长期应用可造成不可逆、进展性心脏毒性，最终发展为心力衰竭［7］。研究［8-9］表明，肿瘤幸存患者心血管疾病发病率和病死率位于第2 位，仅次于肿瘤复发。乳腺癌患者10 年后因心脏疾病所致死亡风险超过肿瘤自身［10-11］。因此早期干预心脏毒性十分重要。研究［12］表明，蒽环类药物治疗的软组织肉瘤患者即使出现不可逆心肌损伤，在联合右丙亚胺的前提下可以维持蒽环类药物至治疗结束，增加了蒽环类药物累积剂量耐受性，心功能不会继续恶化，也不影响化疗效果。目前国内对蒽环类药物心脏毒性研究较多，有关右丙亚胺对表柔比星方案（EC-T）引发乳腺癌患者心脏毒性的预防作用少见报道，且效果不确定，本研究进行了相关探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2019 年 9 月－2021 年 6 月在襄阳市第一人民医院接受乳腺癌根治术及术后采用表柔比星化疗方案（EC-T）的患者90例，均术后证实病理类型为浸润性导管癌。随机将患者分为观察组和对照组，各45 例。纳入标准：既往无心脏病史患者；首次确诊且未发现其他恶性肿瘤者；预计生存时间≥1 年；实验室生化检查、心脏彩超、心电图均为正常者；既往心脏区域无放疗的患者；初次化疗者；对右丙亚胺无过敏性反应者。排除标准：既往有冠心病、心肌病及心瓣膜病等心脏疾病；既往患有其他类型恶性肿瘤者或存在肿瘤远处转移；预计寿命≤1 年或难以耐受完整化疗疗程；既往接受蒽环类药物化疗；心脏曾经或者正在接受放疗；对蒽环类药物或右丙亚胺存在过敏反应；肝肾肺等脏器功能衰竭；未经患者本人知情同意。观察组患者年龄（45.6±9.1）岁，TNM 分期Ⅰ期 19 例、Ⅱa 期 17 例、Ⅱb 期 9 例；对照组患者年龄（48.2±7.6）岁，TNM分期Ⅰ期21例、Ⅱa 期 15 例、Ⅱb 期 9 例。两组基线资料（年龄、病理类型、病理分期等）差异无统计学意义（P 均＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。

1.2 右丙亚胺的应用方法 两组患者均采用EC-T序贯用药方案共8个周期：前4个治疗周期采用盐酸表柔比星（厂家：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字 H20183145，规格：5 mL：10 mg，用法：静脉滴注，用量：50 mg/m2）；联合环磷酰胺（厂家：江苏盛迪医药有限公司，批准文号：国药准字H32020856，规格：0.5 g，用法：静脉滴注，用量：500 mg/m2）；后4 个治疗周期序贯多西他赛（厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20020543，规格：0.5 mL，用法：静脉滴注，用量：75 mg/m2）；患者均在入院后第3 天给药，化疗当天后21 d为1 个治疗周期。观察组在给予表柔比星前需加用右丙亚胺（厂家：江苏奥赛康药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20061157，规格：250 mg/支，并配有25 mL 乳酸钠注射液，用法：右丙亚胺需与乳酸钠溶液配成溶液，注入输入袋内，浓度为10 mg/mL，快速静脉滴注，30 min 内滴完，滴完后立即给予表柔比星，用量：推荐剂量比为10∶1），对照组在给予表柔比星前不加用右丙亚胺。

1.3 心脏毒性观察指标及检测 两组患者第1、3、5、8 个治疗周期化疗前1 d 与化疗后3 d，均采用ELISA 法检测心肌酶血清标记物：天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH），采用心脏彩超测量左心室射血分数（LVEF），并行心电图检查。彩超心脏异常结果：LVEF 减少≥10%或降低到50%，或提示瓣膜关闭不全、房室结构改变、舒张功能不全等。心电图异常结果：期前收缩、传导阻滞、异常Q 波、心动过速、心动过缓以及ST段改变等。

1.4 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。正态性检验采用S-W 法，符合正态分布的计量资料以xˉ± s 表示，比较采用t 检验，化疗前后比较采用成对样本t 检验；若非正态分布计量资料比较采用中位数及四分位数表示，比较采用Z 检验。计数资料采用频数（%），比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 表柔比星心脏毒性观察指标比较 对照组第1、3、5、8 个治疗周期化疗前，AST 分别为（32.50 ±18.09）、（31.36 ± 10.61）、（38.24 ± 20.55）、（36.47 ± 21.71）IU/L，LDH 分 别 为（195.20 ±70.84）、（178.92 ± 35.69）、（178.12 ± 35.70）、（193.34 ± 34.67）U/L，α-HBDH 分别为（141.61 ±32.35）、（141.80 ± 27.43）、（144.85 ± 25.29）、（150.51 ± 23.09） U/L，CK 分 别 为 （53.40 ±28.71）、（79.22 ± 21.95）、（87.00 ± 16.19）、（67.1 ± 46.74） U/L，CK-MB 分 别 为 （14.97 ±7.48）、（19.91 ± 3.86）、（18.26 ± 6.00）、（18.60 ±11.21）U/L；对照组 1、3、5、8 个治疗周期化疗后，AST 分 别 为（36.07 ± 16.84）、（42.50 ± 16.76）、（43.57 ± 16.84）、（40.91 ± 16.49）IU/L，LDH 分别为（211.00 ± 68.46）、（200.23 ± 76.73）、（208.93 ±75.28）、（219.56 ± 66.61）U/L，α-HBDH 分别为（154.74 ± 41.36）、（162.99 ± 45.18）、（165.58 ±43.35）、（159.93 ± 42.83）U/L，CK 分别为（77.00 ±37.91）、（85.63 ± 24.13）、（96.62 ± 33.60）、（76.87±48.62）U/L，CK-MB分别（22.28±10.62）、（33.41 ± 10.53）、（33.57 ± 12.84）、（25.07 ± 8.81）U/L。每个治疗周期前后，对照组各心肌酶均高于治疗前（P 均＜0.05）；每个治疗周期结束后，对照组均高于第1周期治疗前（P均＜0.05）。

第1 个治疗周期对照组化疗前后LVEF 分别为62.41% ± 3.86%、61.32% ± 3.85%，化疗后第3 个治疗周期为58.49% ± 4.21%，第5 个治疗周期为57.44% ± 3.45%，第 8 个 治 疗 周 期 为 58.58% ±3.84%；每个治疗周期结束后，对照组LVEF 均低于第1个治疗周期化疗前，但仅第3、5个治疗周期差异有统计学意义（P均＜0.05）。

2.2 右丙亚胺对表柔比星化疗引发心脏毒性预防作用的观察指标比较

2.2.1 观察组心肌酶化疗前后的比较和与对照组之间的比较 观察组第1、3、5、8 个治疗周期化疗前，AST 分别为（27.82 ± 9.58）、（31.73 ± 16.21）、（26.27 ± 9.30）、（34.86 ± 29.60）IU/L，LDH 分别为（166.87 ± 57.23）、（170.60 ± 45.82）、（170.70 ±41.39）、（180.55 ± 44.73）U/L，α-HBDH 分 别 为（144.17 ± 34.69）、（146.15 ± 31.19）、（142.45 ±17.47）、（156.50 ± 15.46）U/L，CK 分别为（49 ±24.22）、（62.64 ± 36.38）、（66.18 ± 24.41）、（56.17 ± 22.37）U/L，CK-MB 分 别 为（17.87 ±7.99）、（15.89 ± 8.06）、（16.94 ± 7.58）、（18.19 ±4.82）U/L；观察组第1、3、5、8 个治疗周期化疗后，AST 分 别 为（25.29 ± 6.21）、（26.27 ± 9.30）、（29.90 ± 10.42）、（32.18 ± 18.02）IU/L，LDH 分别为（171.57 ± 39.89）、（174.40 ± 25.16）、（182.8 ±39.64）、（184.36 ± 34.62）U/L，α-HBDH 分 别 为（145.14 ± 45.02）、（156.24 ± 47.86）、（139.20 ±12.87）、（150.55 ± 7.14）U/L，CK 分别为（54.67 ±23.71）、（63.40 ± 25.13）、（69.57 ± 20.82）、（63.44 ± 18.43）U/L，CK-MB 分 别 为（20.25 ±11.64）、（21.21 ± 8.77）、（20.99 ± 8.74）、（21.53 ±8.30）U/L。每个治疗周期后，除AST 指标降低以外，观察组其他心肌酶均高于治疗前，但差异无统计学意义（P 均＞0.05）；每个治疗周期结束后，观察组心肌酶均高于第1 个治疗周期治疗前，差异无统计学意义（P 均＞0.05）；化疗前观察组第3 个治疗周期CK、CK-MB及第5个治疗周期CK低于对照组（P均＜0.05）；化疗后观察组第1 个治疗周期AST、LDH、CK，第3 个治疗周期AST、LDH、CK、CK-MB，第5 个治疗周期AST、α-HBDH、CK、CK-MB 以及第8 个治疗周期AST均低于对照组（P均＜0.05）。

2.2.2 观察组化疗前后LVEF 及两组心脏彩超、心电图异常率比较 第1 个治疗周期，观察组化疗前后 LVEF 分 别 为 61.69% ± 3.80%、60.76% ±2.69%，对照组分别为62.41% ± 3.86%、61.32% ±3.85%；第3 个治疗周期，观察组化疗后LVEF 为61.58% ± 5.00%，对照组为 58.49% ± 4.21%；第5个治疗周期，观察组化疗后LVEF 为60.49% ±4.59%，对照组为 57.44% ± 3.45%；第 8 个治疗周期，观察组化疗后LVEF为60.65%±4.30%，对照组为58.58% ± 3.84%；化疗前两组LVEF 差异无统计学意义（P＞0.05）；每个治疗周期结束后，观察组均低于第1 个治疗周期化疗前，但均无统计学意义（P均＞0.05）。化疗后观察组LVEF 高于对照组，但差异无统计学意义（P均＞0.05）。

化疗后两组之间心脏彩超异常率：第1 个治疗周期，观察组为0.0%（0/45），对照组为11.1%（5/45），两组比较，χ2=5.294，P＜0.05；第3 个治疗周期，观察组为2.2%（1/45），对照组为17.8%（8/45），两组比较，χ2=6.049，P＜0.05；第5 个治疗周期，观察组为2.2%（1/45），对照组为28.9%（13/45），两组比较，χ2=12.180，P＜0.05；第8 个治疗周期，观察组为0.0%（0/45），对照组为31.0%（14/45），两组比较，χ2=16.579，P＜0.05。心脏彩超异常事件以房室结构改变最为常见。化疗后两组之间心电图异常率：第1 个治疗周期，观察组为 11.1%（5/45），对照组为28.9%（13/45），两组比较，χ2=4.444，P＜0.05；第3个治疗周期，观察组为11.1%（5/45），对照组为37.8%（17/45），两组比较，χ2=8.663，P＜0.05；第5个治疗周期，观察组为13.3%（6/45），对照组为40.0%（18/45），两组比较，χ2=8.182，P＜0.05；第8个治疗周期，观察组为8.90%（4/45），对照组为28.9%（13/45），两组比较，χ2=5.874，P＜0.05。心电图异常结果以ST-T 改变最为常见。观察组每个治疗周期结束后心脏彩超、心电图异常率均低于对照组，P均＜0.05。

3 讨论

我国《蒽环类化疗药物心脏毒性防治指南》对心脏毒性定义为心力衰竭症状或体征，伴LVEF＜55%且降低＞5%；或患者无心力衰竭的症状或体征，仅LVEF＜55%且降低＞10%。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》与中国临床肿瘤协会CSCO《乳腺癌诊疗指南》推荐每次使用蒽环类药物前需复查LVEF 和心电图，对出现临床症状或体征、LVEF＜45%、LVEF 降低＞15%的任何一种情况的患者需停用蒽环类药物；若无明显临床症状或体征，仅LVEF＜50%或降低＞10%，推荐联合心肌酶。CKMB、LDH、α-HBDH 主要分布于心肌细胞内，细胞受损或坏死时释放入血，是心肌受损早期标志物，敏感性、特异性高，常规心肌酶谱还包括AST、CK，患者经济接受性好，常用于心肌损伤的诊断［13］。本研究每个治疗周期后，对照组心肌酶均高于治疗前；每个治疗周期结束后，对照组心肌酶均高于第1 周期治疗前，以上差异均存在统计学意义；LVEF 均低于第1个治疗周期化疗前，但仅第3、5个治疗周期差异有统计学意义。以上结果提示表柔比星存明显的心脏毒性作用。近年研究［14-16］发现，LVEF 在蒽环类药物化疗的第4 个治疗周期时出现明显降低，虽然LVEF是确定心脏毒性的指标，但其敏感性不高，即使显示正常也不能排除心功能不全，只有心脏出现不可逆、进行性加重时，LVEF 才可能存在明显的数值降低，本研究结果与文献报道一致，说明第3～5 个治疗周期患者可能已存在不可逆性的心脏损伤。目前根据蒽环类药物发生心脏毒性的时间，可进一步分为急性、慢性、迟发性心脏毒性［17］。急性心脏毒性为给药后2 周内，出现一过性心功能、心电图异常、心包炎等，以暂时、可逆、非进行性加重为特征，预后较好；慢性心脏毒性为给药后1 年内，表现为心功能不全等亚临床症状，较为隐匿不易察觉、多为持续、不可逆、进行性加重为特征，预后相对较差。迟发性心脏毒性为给药后数年，表现为心力衰竭、心肌病、心律失常等，预后差。研究［18］证实心脏毒性死亡占肿瘤患者死亡比例30%~50%，98%的患者蒽环类药物心脏毒性发生于化疗第 1 年［19］。近年研究［20］发现，急性心脏毒性改变虽为可逆性，但3种分型并非3种不同疾病，可能是同一现象的不同演变阶段。本研究显示，在第1个治疗周期首次给予表柔比星，患者即可出现急性心脏毒性反应，虽然第5、8 个治疗周期已停用表柔比星开始序贯多西他赛，但患者心脏毒性反应依然存在，提示患者的心脏储备能力已下降，可能已处于慢性心脏毒性阶段，第3 个治疗周期的心脏毒性类型，可能是单周期给予表柔比星发生的急性心脏毒性、可能是第1、2 个治疗周期表柔比星给药累积剂量所造成的慢性心脏毒性、或者是两种心脏毒性类型交界衔接的演变阶段。ESMO 指南将紫杉醇类的多西他赛与烷化剂类的环磷酰胺与蒽环类药物归为Ⅰ型心脏毒性［21］，但研究表明多西他赛心脏毒性发生率约1.7%［22］，环磷酰胺发生率1%~5%［23］，另外两者心脏毒性远不如蒽环类药物明显，大多数为无症状且自限性［24］。蒽环类药物中的多柔比星使用达到300 mg/m2的累积剂量时，心脏毒性事件发生概率达到了60%以上［25］。故本研究以观察蒽环类药物的心脏毒性为主，结果显示，对照组心脏毒性反应事件发生率低于上述研究结果。考虑原因可能是不同国家患者的发病年龄、预期寿命、心脏基础状况和治疗方案的差异所导致。欧美国家发病人群年龄偏大，中位发病年龄64 岁；国内患者中位发病年龄在48岁，并且心脏基础疾病较少。国内患者常用表柔比星和多柔比星脂质体，其标准剂量和毒性阈值较低一些；欧美国家主要使用毒性较高的多柔比星。目前欧美部分国家提出“去蒽环”治疗方案，但治疗获益最多与含蒽环方案相当。ABC 研究表明，在中高危的乳腺癌患者中“去蒽环”方案疗效不及含有蒽环类药物的方案，因担心心脏毒性而放弃使用疗效足够的蒽环类药物，中高危肿瘤患者复发进展的死亡风险将远超过心脏毒性的影响，但对于年龄＞65 岁或伴有心脏基础疾病的乳腺癌患者，在保证肿瘤治愈率不降低的基础上可避免蒽环类药物使用。以上研究提示对蒽环类药物心脏毒性早期干预至关重要重要。

研究［26］表明，右丙亚胺对初次接受蒽环类药物的患者，可预防心脏毒性反应。近年文献［27］报道，右丙亚胺可预防急性髓系白血病患者心功能下降，安全性可靠，对患者总生存率和5 年无事件生存率无明显影响。另一项研究［28］显示，在乳腺癌患者使用蒽环类药物治疗过程中，右丙亚胺可降低心脏毒性不良事件发生风险，有较好的预防作用。本研究中发现每个治疗周期后，除AST指标降低以外，观察组其他心肌酶均高于治疗前，但统计学意义不明显；每个治疗周期结束后，观察组心肌酶均高于第1 周期治疗前，统计学意义也不明显；化疗前观察组第3个治疗周期CK、CK-MB 及第5 个治疗周期CK 低于对照组；化疗后观察组第1个治疗周期AST、LDH、CK，第3 个治疗周期AST、LDH、CK、CK-MB，第5 个治疗周期AST、α-HBDH、CK、CK-MB 以及第8 个治疗周期AST 均低于对照组；每个治疗周期结束后，观察组LVEF均低于第1个治疗周期化疗前，但均无统计学意义；化疗后观察组LVEF 虽高于对照组，但差异无统计学意义；观察组每个治疗周期结束后心脏彩超、心电图异常率均低于对照组。说明右丙亚胺对乳腺癌患者有较好的心脏保护作用，有效预防急性和慢性心脏毒性，提示应在首次使用蒽环类药物时即开始联合使用，降低心肌损伤，提高患者化疗耐受性。近年研究［29-30］表明，临床中使用蒽环类药物化疗的患者临床心电图出现异常的可能性为0~41%，异常结果主要包括Q-T 间期异常、QRS 波电压异常、ST-T 波形改变、以及心率/节律异常等，本研究心电图异常结果以ST-T 改变最为常见，对照组心电图总异常率高于观察组。另外本研究中发现，观察组心肌酶结果高于第1 周期化疗前水平、LVEF 低于第1周期化疗前水平，没有统计学意义。考虑原因是化疗期间加用右丙亚胺可提高多柔比星累积量的耐受性，但不能完全消除蒽环类药诱导的心脏毒性反应［31-32］，提示右丙亚胺可以通过联合用药的方式进一步降低心脏毒性。目前国内部分地区医院，右丙亚胺不在医保范围内，不少患者不情愿自费使用。当出现心脏毒性后才将该药纳入医保范围，但此时心脏损伤已不可逆，少数患者只能停止化疗或更换化疗方案，后续心脏治疗的反应效果较差，预后欠佳。《ACC／AHA 美国成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》中指出，若患者使用蒽环类药物过程中出现心脏毒性，此时开始使用右丙亚胺则无法治愈，但可一定程度上阻止心脏损伤加重。因此对乳腺癌患者使用蒽环类药物第1 周期开始就应该联合使用右丙亚胺，对于经济接受性较差的患者，在采用联合动态监测中，早期检出心脏毒性的患者需要及时与家属和患者沟通，并尽快使用右丙亚胺，提高蒽环类药物耐受剂量，防止心脏储备功能进一步下降。

综上所述，右丙亚胺对乳腺癌患者使用表柔比星化疗引发的心脏毒性有一定的预防作用。由于受时间、经济限制，仍存在不足之处，本研究为单机构分析，对于数据量的纳入和质量存在一定不足，应开展多机构、多中心分析进一步探讨。