事件相关电位成分失匹配负波和P300在抑郁症诊断及疗效评估中的应用研究进展

文汧卉，何文知，梁丽君，王瑶，吴俊林，黄国平，

1 川北医学院精神卫生学院，四川南充637000；2 四川省精神卫生中心·绵阳市第三人民医院

抑郁症导致的心理残疾对患者的日常工作、人际交往、家庭适应等多方面产生不良影响，导致社会失业率、自杀率上升，给社会带来沉重负担。一项大型流行病学研究［1］发现，我国成人抑郁症的终生患病率约为6. 9%。然而，目前抑郁症的评估主要依赖患者的临床症状，为提升对这种高发精神疾病的临床干预效果，许多研究者开始寻找可测量的生物标志物。生物标志物是体内可以标记系统、组织或功能性改变的可测量的生化指标，在预测疾病的发生、严重程度、预后和治疗效果等方面具有客观、可重复的优势。迄今为止，大部分抑郁症生物标志物的研究集中在神经影像学方面，而事件相关电位（Eventrelated Potential，ERP）作为一种电生理学指标更加经济、无创和便捷，非常适合对精神障碍患者进行“个体化”神经认知的评估，从而帮助临床医生为患者选择“个性化”认知干预措施。失匹配负波（Mismatch Negativity，MMN）和P300 是目前研究较多的事件相关电位成分，已应用于抑郁症的诊断和疗效评估中，现综述如下。

1 MMN在抑郁症诊断和疗效评估中的应用

MMN 是一种负向的潜伏期为150～250 ms 的ERP 成分，通常采用Oddball 范式进行诱发，在高度重复的“标准刺激”中穿插“偏差刺激”，将标准刺激和偏差刺激诱发的ERP 叠加平均相减得到。MMN以大脑右半球为优势半球，在乳突周围发生极性偏转。MMN 能反应受试者早期的差异自动检测机制激活过程，是大脑对新奇刺激自动分类加工功能的电生理指标。MMN 的另一个重要特征是，它可以在非主动注意的情况下被观察到，在被动听力条件、昏迷和睡眠以及缺乏行为辨别能力的患者中也可进行检测，提示MMN 能反映前注意加工过程，是听觉皮层“自主能力”的体现。

1. 1 MMN 的神经基础 SAMS 等［2］于1990 年通过脑磁图（MEG）研究首次观察到听觉皮层颞上平面上存在等效电流偶极子，提出MMN的神经发生源位于初级听觉皮层。该发生源与诱导MMN 产生的感觉记忆有关，因为它接受感觉刺激的直接输入并对刺激特征具有独特敏感性。前额叶皮层被认为是MMN 的另一个神经发生源，对行为刺激和注意力转移非常敏感。MMN 产生过程中的额叶激活首先在头皮电流源密度图中被发现［3］，此后大量功能磁共振和光学成像研究进一步证实了该结论。额叶病变和经颅直流电刺激额叶均能导致MMN 振幅普遍衰减，表明该发生源是MMN 充分产生的解剖基础［4-5］。有学者采用single-trial-EEG-fMRI技术，发现了MMN产生的两条完整神经通路，分别是颞叶听觉中枢到大脑运动皮层和额下回［6］。

1. 2 MMN 在抑郁症诊断中的应用 MMN 振幅降低被认为与精神障碍患者各领域尤其是社会认知功能相关，活跃的MMN往往暗示更高的工作效率和更好的独立生活能力［7］。大量研究表明，抑郁症患者MMN 的振幅下降、潜伏期延长。TSENG 等［8］纳入13项临床研究进行荟萃分析，探究了不同偏差类型（持续时间、频率）对重度抑郁症（MDD）患者MMN 的影响，发现MDD 患者的持续时间偏差MMN（durationdeviant MMN，dMMN）振幅显著下降、潜伏期显著延长，而频率偏差MMN（frequency-deviant MMN，fMMN）却与健康对照组无明显差异，提示dMMN 可能是区分健康人群和MDD 患者的电生理指标。QIAO 等［9］为研究MDD 患者认知功能的性别差异，通过听觉Oddball范式采集了30名患者（15名男性、15 名女性）和30 名健康对照的dMMN，发现对照组中男性和女性dMMN 的振幅无显著差异，而女性MDD患者dMMN平均振幅小于男性患者，提示MDD患者的前注意加工存在性别差异，dMMN 可能是反应女性MDD 患者前注意加工过程的良好指标。BISSONNETTE 等［10］使用5 种不同的听觉范式诱发MDD 患者的MMN，发现不同的听觉范式诱发出的MMN 振幅有差异，表明MDD 患者的早期听觉变化检测过程发生改变，但仅发生在特定类型的听觉刺激之后，该研究强调了在临床人群中检查MMN时使用各种听觉范式的重要性。

1. 3 MMN 在抑郁症鉴别诊断中的应用 大量证据表明，MMN 振幅降低与精神障碍患者的认知下降有关，但尚不清楚MMN减少是否与不同精神障碍跨诊断的特定症状、认知和功能缺陷有关。KIM 等［11］比较了MDD 患者、双相Ⅰ型障碍患者和双相Ⅱ型障碍患者的MMN，发现双相障碍患者额叶MMN 振幅整体低于抑郁症患者，故提出MMN振幅可能是抑郁症和双相情感障碍（BD）鉴别的生物标志物。沈梦婷等［12］对20 例首发精神分裂症患者和19 例抑郁症患者进行MMN 检测，发现首发精神分裂症患者有dMMN 振幅降低，而抑郁症患者dMMN 振幅正常，故认为dMMN振幅可能是鉴别精神分裂症和抑郁症的生物学指标。但DONALDSON 等［13］比较了精神分裂症、分裂样情感障碍、BD、MDD 患者和健康人群的MMN 振幅，发现虽然精神障碍患者MMN 振幅在总体上变化趋势相似，不同的精神障碍间却并无显著差异，因此，MMN 是否可作为抑郁症鉴别诊断的指标还有待进一步证实。

1. 4 MMN 在抑郁症疗效评估中的应用 治疗效果的评估一直是抑郁症临床研究的核心目标之一，近年已有许多研究探讨了MMN 作为生物标志物评估抗抑郁疗效的可能性。KUANG 等［14］探讨了艾司西酞普兰联合九味镇心颗粒对MDD 患者MMN 的影响，分别在治疗前、治疗第2 周和第6 周收集了MDD患者的MMN、汉密尔顿抑郁量表和汉密尔顿焦虑量表的相关数据，发现随着患者临床症状的改善，MMN 的潜伏期逐渐缩短，提示MMN 与抑郁程度具有相关性，能够反映抗抑郁疗效。也有研究得出相反结论，LEE 等［15］收集了52 名MDD 患者的MMN 数据，并按中位数分为高水平组和低水平组，发现在接受抗抑郁治疗8 周后，61% 的MDD 患者获得临床缓解，77% 的患者对治疗产生良好应答，但两组MDD患者的治疗反应没有显著差异，故认为MMN不能预测抗抑郁药物的治疗效果。

P300 是由刺激诱发的潜伏期约300 ms 的晚期正向波，由SUTTON 于1965 年首次发现，是用于评估认知功能的最重要的ERP 成分之一。P300 振幅和潜伏期提供了记忆、注意和心理处理速度等认知过程信息。随着研究的陆续深入，P300 逐渐被拓展成一个含有多种成分的大家族，常见的子成分包括P3a 和P3b。SEER 等［16］发现P3a 与多巴胺能神经系统介导的额部注意力和工作记忆有关，表现出对执行功能障碍的易感性，而P3b 来自颞顶交界和颞叶内侧区域，与上下文更新和随后的记忆存储有关。

2. 1 P300的神经基础 P300在头皮表面可被广泛记录，但通常在顶叶处振幅最大，故最早顶叶被认为是其神经起源。但随着研究工具的逐步改进，众多学者［17-18］通过颅内微电极、脑磁图、正电子断层显像和LORETA 技术等综合研究发现，P300 是多皮层起源的ERP 成分，其神经网络涉及海马体、内侧颞叶、颞顶叶交界区和顶叶等区域。P300 不仅可能受到包括谷氨酸和GABA 在内的兴奋性和抑制性神经递质的影响，还受到胆碱能和单胺能神经元等系统的调节［19］，其中多巴胺系统以其与快感缺乏、精神运动迟缓等症状密切相关而受到广泛关注。

2. 2 P300在抑郁症诊断中的应用 P300振幅的降低提示个体对目标刺激的处理过程受损，反映了抑郁症患者广泛的认知障碍。大量研究［20-22］发现，成人抑郁症患者存在P300 振幅降低。SANTOPETRO等［23］通过赌徒任务诱发抑郁症患者的P300 和奖赏正波（RewP），发现抑郁症患者P300 振幅降低，在快感缺乏更严重的患者中尤为明显，还发现具有高奖赏正波（RewP）的个体如果表现出较低的P300，更有可能处于抑郁状态，提示将P300 和RewP 结合可提高抑郁症的诊断正确率。WHITE 等［24］发现在治疗过程中依从性较好的患者表现出更高的P300振幅，故认为P300能预测患者的治疗依从性，指导医生的治疗方案。P300 还可作为反应患者抑郁程度的生物学指标。SANTOPETRO 等［25］在另一项研究中发现，患者初次就诊时的P300振幅可前瞻性地预测成人临床抑郁症的严重程度。NAN 等［26］同时采用双峰刺激（同时采用视觉、听觉刺激）和单一的视觉、听觉刺激诱发对抑郁症患者进行研究，发现双峰刺激诱发的P300 具有更高的敏感性，其P300 的振幅和汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）分数呈负相关，提示双任务刺激诱发P300可更好地反映患者地抑郁程度。2. 3 P300 在抑郁症鉴别诊断中的应用 抑郁症的误诊对患者的治疗和康复带来持续的不利影响，涉及治疗方案选择、疾病复发、增加自杀意念和行为等多方面，针对具有相似症状的精神障碍制定最佳分类标准是精确医学的重要问题。BARREIROS 等［27］通过检测缓解期BP 和MDD 患者及健康对照组的P300 发现，缓解期MDD 患者顶叶电极的P300 振幅显著大于缓解期BP患者，提示注意过程的异常会随着MDD的缓解而正常化，而BP则不然，故认为P300可能是区分MDD 和BP 的潜在生物标志物。SHIM等［28］记录了MDD 和创伤后应激障碍（PTSD）患者的P300 成分并采用sLORETA 技术进行发生源分析发现，MDD 患者具有更高的振幅和更短的潜伏期，并且在海马旁回、楔前叶、枕上回等部位电流源密度更高，进一步利用以上参数采用机器学习分类方法对两类疾病进行分类，发现其准确率高达70. 34%。

2. 4 P300 在抑郁症疗效评估中的应用 许多学者还重点关注了抗抑郁治疗前后P300的变化情况上，发现P300 可在一定程度上反应抗抑郁疗效。NURMINEN 等［29］比较了伴精神病性症状的MDD 患者接受ECT 治疗前后的P300成分，发现这些患者在接受ECT 治疗（3 次/周）后，左侧颞区、左侧中央区、右侧中央区和顶叶区的听觉P300 振幅增加。涉及抗抑郁药对P300影响的研究相对较少，部分学者［30］发现抑郁症患者P300在抗抑郁治疗后振幅有所增加，但ZHOU 等［31］比 较 了14 名 患 者 抗 抑 郁 治 疗 前 后 的P300 及潜在的神经发生源，发现接受治疗后的抑郁患者P300 振幅未恢复正常，但左楔前叶的P300 电流源密度显著增加。

总而言之，MMN 和P300 是一种极具潜力的抑郁症患者认知功能评估手段，能够在任何类型的精神病房中轻松实施，随着精准医疗的逐步发展，ERP技术在抑郁症领域的临床应用势必会大幅增加。但目前ERP 在实际临床环境中的应用仍相当有限。我们认为未来应加强科研中心和临床科室的联系，使临床医生获得更有价值的信息。尽管目前尚存争议，越来越多的学者趋于一致地认为MMN 和P300在抑郁症领域有广阔的应用前景。