早期上颌鳞癌颈部淋巴结转移途径及影响因素研究进展

赵佳雄，南欣荣，，张海峰

1 山西医科大学口腔医学院口腔医院，太原030001；2 山西医科大学第一医院口腔颌面外科

上颌鳞癌指原发灶位于上颌牙龈和硬腭部的鳞状细胞癌，发病率较低。上颌鳞状细胞癌患者的5年生存率为32. 0%～70. 8%［1］。颈部淋巴结是影响上颌鳞状细胞癌预后的重要因素。对于肿瘤切除术前临床颈淋巴触诊及影像学检查结果显示淋巴结未出现转移，但术中、术后病理组织活检均显示存在阳性的转移淋巴结时临床将其称为颈部淋巴结隐匿性转移［2］，近年随影像学的不断发展，颈部淋巴结转移的诊断率逐渐提高，但仍存在隐匿性淋巴结转移的患者漏诊、误诊可能。以往临床在行早期上颌鳞癌根治性切除术时，对颈部触诊未见肿大淋巴结同时影像学检查也未明确存在可疑淋巴转移的患者，常不进行颈部淋巴结清扫术［3-4］。研究［5］发现，cN0 期上颌鳞癌患者后期淋巴结转移率＞20%。对隐匿性淋巴结转移率＞20% 的口腔鳞癌患者，首次治疗时应行同期颈部淋巴结清扫［6］。早期颈部淋巴结清扫可降低口腔鳞癌患者因隐匿性淋巴结转移导致的肿瘤复发，改善患者预后；但过度手术治疗延长患者术后恢复时间，影响患者早期颈部功能恢复，且原发肿瘤与颈部淋巴结切除的不连续性可能会导致颈淋巴清扫无效［7］。研究［8］表明，早期上颌鳞癌颈部淋巴结转移率为14%～30%，平均转移率在24. 0% 左右。目前临床对于早期上颌鳞状细胞癌患者是否应在早期行颈部淋巴结清扫术，尚存在一定争议。现将早期上颌鳞癌颈部淋巴结转移的途径及影响因素最新研究进展综述如下，旨在为上颌鳞癌手术方案的选择提供理论依据。

1 早期上颌鳞癌颈部淋巴结的转移途径

上颌鳞癌的解剖位置比较特殊，导致早期上颌鳞癌的颈部淋巴结转移具有一定的规律性，早期上颌鳞癌的颈部淋巴结转移途径主要有两条。

与其他口腔鳞癌类似，早期上颌鳞癌主要是通过颊部淋巴结转移至颌下淋巴结，早期上颌鳞癌常通过颈部Ⅰ区淋巴结转移至颈部Ⅱ区淋巴结，再转移至Ⅲ区淋巴结，遵循肿瘤转移的“瀑布学说”。当出现颈部Ⅳ区、Ⅴ区的淋巴结转移时，患者颈部Ⅰ区、Ⅱ区、Ⅲ区已经存在转移阳性上颌鳞癌淋巴结。极少情况下，在不出现Ⅰ区、Ⅱ区、Ⅲ区颈淋巴转移时患者出现Ⅳ区、Ⅴ区转移的跳跃性淋巴结转移［9］。

部分早期上颌鳞癌可直接转移至咽后淋巴结。早期上颌鳞癌直接转移至咽后淋巴结的途径主要有两种，一种是上颌鳞癌通过淋巴管转移、血行转移、直接转移等方式从腭前部粘膜转移至切牙孔，通过鼻底区向后侵犯至口咽，最终汇入咽后淋巴结；另一种是通过腭后部粘膜经过腭大孔，通过腭提肌内侧汇入咽后淋巴结。BOEVE 等［10］在纳入10 例上颌恶性肿瘤患者的临床资料后发现，其中1 例上颌鳞癌患者出现了咽后区阳性转移淋巴结，而其余颈部淋巴结均为阴性。因此临床在日常诊疗中，应通过超声、电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像学检查确认是否存在早期上颌鳞癌咽后淋巴转移。

2 早期上颌鳞癌颈部淋巴结转移的影响因素

早期上颌鳞癌颈部淋巴结转移的影响因素可能有年龄、性别、肿瘤位置、术前检查、病理分级、肿瘤T分期及浸润深度（DOI）、神经浸润（PNI）、淋巴血管浸润（Lymphovascular invasion，LVI）、肿瘤间质比（Tumor-stroma ratio，TSR）及肿瘤出芽等因素。

2. 1 患者年龄、性别 人体体机能减退、自身免疫力下降、长期不良刺激和接触致癌时间长，导致上颌鳞癌的好发年龄在40～80岁，多数患者发病时60岁左右。由于老年患者上颌牙龈、黏膜组织较薄以及上颌骨质相对疏松，上颌骨易受侵犯。研究［12］发现，60% 以上的上颌鳞癌患者首诊时病情已经发展至T4 期，患者预后极差。上颌鳞癌不仅与年龄相关，并且与性别相关。文献［13］报道，口腔癌患者的男女比例差距较大，可达3：1。与男性比较，女性上颌鳞癌发病率更高，男女比例在1：1. 5左右，但其具体机制目前尚不明确。虽然上颌鳞癌的发生与年龄、性别有关，但近年龄、性别与上颌鳞癌的复发无明显相关性［14］。因此，不同年龄、性别的早期上颌鳞癌患者是否需在肿瘤切除术中联合进行同期性淋巴清扫术尚需要进一步深入研究。

2. 2 肿瘤部位 因不同研究中对上颌肿瘤的位置分区分类方法不同，因此肿瘤位置与早期颈部淋巴结转移的相关性结论不一。BELTRAMINI等［15］研究发现，位于软硬腭交界5 mm以内硬腭处淋巴结出现上颌鳞癌的转移率最高（37. 5%），其次是牙槽嵴处淋巴结（21%），而硬腭处淋巴结转移率最低（10%）。MENG 等［16］认为，当上颌鳞癌肿瘤侵犯软腭时，患者出现淋巴结转移率及肿瘤局部复发率更高。SAGHEB 等［17］将上颌鳞癌位置分为尖牙前区及尖牙后区后发现，尖牙前区、尖牙后区的上颌鳞癌患者颈部淋巴结转移率分别为15%、42%。但也有研究［18-19］认为，不同位置分布的上颌牙龈癌颈部淋巴结转移率间无显著性差异。因此，对于发生于上颌牙龈及硬腭处的鳞癌，是否会因为肿瘤部位的不同而导致颈部淋巴结转移的差异，仍需进一步临床研究。

2. 3 早期上颌鳞癌术前颈部淋巴结转移评估 除颈部淋巴结扪诊检查以外，早期上颌鳞癌患者在肿瘤切除术前必须进行颈部淋巴结评估。目前临床常用的淋巴结检查方法主要有超声及超声引导下的穿刺细胞学检查、CT、MRI、正电子发射计算机断层显像-电子计算机X 射线断层扫描技术（PET-CT）及前哨淋巴结活检等。转移淋巴结的超声影像表现为局部的回声增强，可有细小钙化、液化灶等。对不确定是否存在转移的颈部淋巴结，超声引导下的穿刺细胞学检查可在减少损伤周围组织情况下保证采样准确性。超声引导下的穿刺细胞学检查诊断颈部淋巴结转移的灵敏度及特异度均较高［20］。CT 及MRI 检查可清晰显示患者咽后区淋巴结情况，早期即可发现颈部软组织下方深面转移淋巴结，对颈淋巴结转移的诊断准确率在90% 以上。但目前的CT、MRI检查诊断上颌鳞癌微小转移灶及淋巴结包膜外肿瘤浸润的灵敏度较低。PET-CT 诊断早期上颌鳞癌转移颈部淋巴结的灵敏度为78%，特异度为100%。但受炎症病变影响PET-CT 在评估淋巴结转移时的假阳性率较高［21］。前哨淋巴结活检检查结果是目前临床诊断颈部淋巴结状态的金标准。部分学者［21］认为，前哨淋巴结活检在早期口腔癌cN0患者中可代替颈淋巴结清扫，但也有学者［22］认为其对微小肿瘤转移灶的敏感度较低。因此，临床应结合多种影像学检查结果，提高早期上颌鳞癌颈部淋巴结转移的诊断精准性。

2. 4 肿瘤病理分级 颈部淋巴结转移率与肿瘤分化程度明显相关，肿瘤分化程度越高，颈部淋巴结转移率越低，患者预后越好［3，17］。MONTORO 等［23］研究发现，上颌鳞癌肿瘤病理分级与颈淋巴结转移无关。早期上颌鳞癌病理分级可能作为评估淋巴结转移的指标之一。

2. 5 肿瘤T 分期及DOI 上颌鳞状细胞癌侵犯范围越小，预后越好。肿瘤T分期越高，颈部淋巴结转移率越高［3-4，17］。T 分期越高说明肿瘤恶变时间久、浸润范围越广，侵犯淋巴系统的可能性越高。部分学者［24］认为，T3、T4 期上颌鳞癌应同期行颈淋巴清扫，而T1、T2期密切观察即可。但也有学者［25］认为，cN0T1-T4 期上颌鳞癌均应行颈淋巴清扫。有学者［18］认为，只有T4 期上颌鳞癌才需行颈淋巴清扫。因此对于上颌鳞癌来讲，其有无颈淋巴结转移与其T 分期相关，但不同分期上颌鳞癌是否应行颈淋巴清扫治疗，仍需进一步研究。第8 版口腔TNM 手册将口腔癌T 分期纳入DOI，浸润深度是指与肿瘤最邻近的正常口腔黏膜鳞状上皮的基底膜处确立一个水平线，从水平线至肿瘤浸润最深处的垂直距离。区别于肿瘤厚度（TT），浸润深度更能评估口腔肿瘤侵袭力，MRI 测量的上颌鳞癌浸润深度是目前临床预测口腔鳞癌颈部淋巴结转移的重要因素。随着肿瘤DOI加深，上颌鳞癌颈部淋巴结阳性的患者增多，转移率增高。因此，临床工作中可采用肿瘤T 分期预测颈部淋巴结转移时，将浸润深度单独作为一项指标，二者结合评估可作为重要参考指标之一。

2. 6 PNI PNI 是指肿瘤细胞侵犯周围神经组织，并沿其浸润生长的过程，在临床上可表现为疼痛的症状。超过45% 的有颈淋巴结转移上颌鳞癌患者出现PNI，当口腔癌患者原发灶出现PNI时提示患者预后不良，PNI可单独作为颈淋巴清扫术的指征。

2. 7 LVI 当肿瘤生长侵犯到淋巴管或血管时，我们称之为LVI或脉管浸润。当上颌鳞癌患者出现血管LVI 时提示可能已经出现颈部淋巴结转移。研究［25］认为，存在LBI 的上颌鳞癌患者颈部淋巴结转移率是无LVI患者的三倍。有学者［26］认为，LVI虽与上颌鳞癌患者的临床病理特征有相关，并不影响其颈部淋巴结转移。

2. 8 TSR 及肿瘤出芽 TSR 是肿瘤组织HE 染色后肿瘤细胞与间质部分的比例。富含基质的肿瘤患者比基质缺乏的患者预后更差。肿瘤出芽是指在显微镜下观察在距离肿瘤侵袭前沿有一定距离的间质中发现未分化的单个或多个细胞的小团。肿瘤出芽是早期上颌鳞癌淋巴结转移的独立预测因子。对于具有丰富基质（≥50%）、5 个或更多癌细胞芽且侵袭深度＞4 mm 的早期上颌鳞癌患者，即使临床明确诊断为早期肿瘤，也应考虑多模式治疗，包括预防性颈部清扫和可能的辅助放疗。目前对于肿瘤间质比的评价手段主要以术后病理为主，但术前CT、MR 检查也可用于评估TSR。

综上所述，早期上颌鳞癌淋巴结转移方式主要是向颏下、颌下淋巴结转移，极少数向咽后淋巴结转移。早期上颌鳞癌颈部淋巴结转移与年龄、性别之间关系无明显相关；与肿瘤位置、术前颈部淋巴结评估的关系仍需进一步验证；与病理分级、肿瘤T分期及DOI、PNI、LVI、TSR及肿瘤出芽等因素明显相关。因此为明确上颌鳞癌患者是否需行颈淋巴清扫术，肿瘤切除术前临床应结合多种影像学检查结果，评估上颌鳞癌浸润深度，对已出现上颌疼痛、麻木症状以及在术中冰冻回报有神经、脉管浸润的患者，即使肿瘤分期处于T1/T2的患者，也应同期行颈淋巴清扫术。对于未同期行颈淋巴清扫的患者，应根据其术后病理结果考虑二次手术颈淋巴清扫或辅助放射治疗。